甲状腺乳头状癌颈部淋巴结转移的危险因素分析

刘荣耀，李祥翠，王丽娜，陈海珍

（1.上海国际医学中心耳鼻咽喉头颈外科，上海 201315；2.上海交通大学医学院附属瑞金医院外科，上海 200025

甲状腺癌是临床上发病率最高的恶性内分泌肿瘤。近年，发病率呈逐年上升趋势[1]。全球癌症预测数据显示，2018年甲状腺癌新发病例56.7万[2]。我国国家癌症中心发布的2015年中国癌症发病率和死亡率数据显示，甲状腺癌新发病例20.1万，跃居女性癌症发病率第4位[3]。甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)在所有甲状腺癌中占比高达90%[4]。临床研究发现PTC有较早及较高的颈部淋巴结转移倾向，其中央区淋巴结转移率达50%[5-6]。本研究选择2019年1月至2020年12月间在上海国际医学中心耳鼻咽喉头颈外科接受手术的203例病人，行回顾性分析，评估并筛选PTC颈部淋巴结转移的危险因素，为选择手术方式提供参考。

材料与方法

一、临床资料

选取2019年1月至2020年12月在上海国际医学中心初次手术的PTC病人203例。纳入标准:符合PTC有关诊断标准并经活检证实或手术病理确诊，≥18岁，临床资料完整无缺失，首次接受手术治疗且术前无其他方案治疗史，均依据术中冷冻和术后石蜡病理检查确诊为PTC。排除标准:有甲状腺手术史或头颈部放疗史，合并甲状腺转移癌或髓样癌，有远处转移，合并其他恶性肿瘤，有严重肝、肾功能障碍。其中男53例，女150例，年龄＜45岁149例，≥45岁54例。病灶类型:单发灶150例，多发灶53例。肿瘤直径:0.1～0.4 cm 52例，0.5～0.9 cm 104例，≥1.0 cm 47例。合并桥本甲状腺炎74例；合并结节性甲状腺肿35例。淋巴结清扫部位:中央区193例，中央区+颈侧区10例。颈部淋巴结转移情况:阴性113例，阳性90例。

二、方法

本研究病人均根据术前评估选择手术方法，术前行甲状腺和颈部淋巴结超声检查评估颈部淋巴结状态。按照术前超声检查提示的病灶数目、部位、大小以及术中冷冻病理结果，选择患侧甲状腺腺叶+峡部切除或甲状腺全切除，并行中央区淋巴结清扫。如术前颈侧区淋巴结穿刺阳性，同时行颈侧区淋巴结清扫。为保证手术质量一致，所选病例均为主任医师手术。术后所有病人均接受抑制治疗(服用左甲状腺素钠补充甲状腺激素)，定期随访。

三、统计学方法

采用SPSS 23.0软件进行分析。将数值型变量转化为分类变量，分析对淋巴结转移的影响。单因素分析采用皮尔森卡方检验(χ2)，多因素分析采用Logistic回归模型分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。

结 果

一、颈部淋巴结转移情况

203例病人中，淋巴结转移率为44.3%(90例)，颈侧区淋巴结转移率为4.9%(10例)。90例淋巴结转移中，11.1%(10例)为颈侧区+中央区淋巴结转移，88.9%(80例)仅中央区淋巴结转移。

二、PTC颈部淋巴结转移的危险因素

单因素分析结果提示，男性、超声检查显示钙化、大病灶、多灶性、肿瘤贴近包膜、超重病人的颈部淋巴结转移率较高(P＜0.05)(见表 1)。多因素分析提示，男性、＜45岁、大病灶、多灶性、肿瘤贴近包膜是颈部淋巴结转移的独立危险因素 (见表2)。淋巴结转移率按肿瘤直径 (0.1～0.4 cm、0.5～0.9 cm、≥1.0 cm)分组，呈逐级提高。

表1 PTC颈部淋巴结转移临床特征的单因素分析

表2 影响PTC颈部淋巴结转移的多因素Logistic回归分析

三、颈侧区淋巴结转移的肿瘤位置特征

10例颈侧区淋巴结转移中，肿瘤在上极40%(4例)，中极20%(2例)，弥漫性多发病灶40%(4例)。

讨 论

PTC是甲状腺癌最常见的病理类型，占所有甲状腺癌的90%。一般认为PTC是低度恶性肿瘤，生物学行为良好，甚至许多病人长期带瘤生存，但PTC易发生及较早发生颈部淋巴结转移。大量研究资料显示颈部淋巴结转移是术后复发的危险因素[7]。且颈部淋巴结转移是导致再次手术的主要因素。颈部解剖结构复杂，再次手术会因术区粘连导致解剖层次紊乱，增加出血、神经损伤、甲状旁腺功能减退等手术并发症发生率。因此，分析和掌握PTC颈部淋巴结转移的危险因素，以评估 PTC病人颈部淋巴结转移的风险，对选择合适的颈部淋巴结清扫方案具有重要临床价值。

本研究203例病人中，淋巴结转移率为44.3%(90例)。对PTC颈部淋巴结转移的影响因素进行单因素分析，结果显示，颈部淋巴结转移与男性、超声检查显示钙化、大病灶、多灶性、肿瘤贴近包膜、超重密切相关。进一步行多因素Logistic回归分析，结果提示，男性、＜45岁、大病灶，多灶性、肿瘤贴近包膜是颈部淋巴结转移的独立危险因素。本研究发现PTC女性发病率高，但男性病人易出现颈部淋巴结转移(P=0.002)，说明PTC的发病及颈部淋巴结转移具有显著的性别倾向。PTC的TNM分期中，将肿瘤大小作为T分级的重要参考标准，说明肿瘤大小与其侵袭性存在相关性，可能肿瘤在不断生长增殖的过程中，其侵袭机制会发生改变，增加淋巴结的转移率。本研究按照病灶直径分组，分为0.1～0.4 cm、0.5～0.9 cm、≥1.0 cm组，颈部淋巴结转移率分别为19.2%、45.2%、70.2%，结果显示随着肿瘤体积的增大，颈部淋巴结转移率逐渐升高。单因素分析显示大病灶易发生淋巴结转移(P＜0.001)。多因素Logistic回归分析显示，大病灶是颈部淋巴结转移的独立危险因素(0.5～0.9 cm组OR=3.264，P=0.007；≥1.0 cm 组 OR=7.358，P＜0.001)。肿瘤贴近包膜生长也增加淋巴结转移率。本研究发现肿瘤贴近包膜(距离≤1 mm)病例的淋巴结转移率(59.8%)远高于未贴近生长者(32.8%)(P＜0.001)，且是独立风险因素(OR=3.399，P=0.001)。多灶性生长也显著增加淋巴结转移率。本研究发现多灶性肿瘤的淋巴结转移率 (60.4%)远高于单发肿瘤 (38.7%)(P=0.006)，且是独立风险因素(OR=2.375，P=0.024)。另外，多因素Logistic回归分析显示，＜45岁是淋巴结转移的独立风险因素(OR=3.726，P=0.002)。

近年，肥胖是甲状腺癌发生、发展的危险因素之一，肥胖致使甲状腺癌发病风险以及侵袭性增加[8]。基础研究表明，其潜在机制涉及瘦素-Janus激酶2-信号转导及转录激活因子3通路[9]。肥胖治疗手段，如二甲双胍可能使肥胖合并甲状腺癌病人的预后获益[10]。本研究纳入的肥胖病人较少，以偏瘦(体质量指数＜18.5 kg/m2)、正常[(18.5～23.9)kg/m2]和超重(＞23.9 kg/m2)分组进行单因素分析。结果显示超重组的淋巴结转移率较高，为56.0%，正常组为37.8%，偏瘦组为35.3%(P=0.037)。但多因素Logistic回归分析未显示超重是独立风险因素。目前，诸多研究结论不一。有支持肥胖是甲状腺癌发生或发展的独立危险因素[8,11-12]，也有不支持肥胖是危险因素[13-14]，还有报道肥胖仅对于女性PTC是危险因素[15]。这有待进一步纳入更多病例，分析肥胖是否为甲状腺癌发生、发展的独立风险因素。

有研究报道，伴钙化的甲状腺结节恶性病变率达50%[16]，特别是微钙化，在甲状腺恶性肿瘤中多见，在PTC中阳性率特别高[17]。其常用于甲状腺超声检查TI-RADS分级，是超声指标中诊断恶性最有效的独立危险因素[18]。本研究分析钙化的结果显示，203例病人中，5例(2.5%)粗钙化，12例(5.9%)粗钙化合并微钙化，132例(65%)微钙化，54(26.6%)例无钙化。因粗钙化较少，将粗钙化和微钙化统一为钙化，进行统计学分析。单因素分析结果显示，钙化病例的颈部淋巴结转移率(51%)较无钙化者(25.9%)高，差异有统计学意义(P=0.001)。目前甲状腺癌钙化形成的机制并不清楚。据研究PTC发生钙化可能基于Runx2(为骨特异性转录因子)调控产生。Runx2表达活跃促进癌的侵袭和转移，而钙化可能是Runx2激活的表象[19-20]。另有研究发现，肥胖进一步增加PTC合并钙化的侵袭风险[21]。肥胖和甲状腺癌作为内分泌及代谢病的两种常见疾病，两者发病机制的关联有待进一步探索。

另外，本研究10例颈侧区淋巴结转移，肿瘤位于上极者占40%(4例)，中极占20%(2例)，弥漫性多发病灶占40%(4例)。有学者提出，病灶位于上极易发生颈侧区淋巴结转移，可能是由于上叶独特的解剖结构，具有丰富的血液供应和淋巴引流，且肿瘤细胞可能通过上叶和颈侧区间存在的淋巴管直接转移到颈侧区，可能还包括来自邻近甲状腺软骨的持续物理压力刺激[22]。本研究颈侧区淋巴结转移的病例较少，有待纳入更多的病例进行分析。

综上所述，年轻、男性、大病灶、多灶性、肿瘤贴近包膜是 PTC的颈部淋巴结转移的独立危险因素，超重以及钙化也可能增加淋巴结转移率。对于存在这些高危临床特征的病人，建议重视术前颈部淋巴结的评估及术中探查，以指导淋巴结清扫的术式选择，术后需定期随访监测肿瘤复发情况。由于本研究病人偏年轻，＞55岁仅22例，其中淋巴结转移3例，如按55岁年龄分段统计学分析，可信度可能降低。拟纳入更大样本量的回顾分析，以及多中心、前瞻性研究，并进行以55岁年龄分段的统计学分析，以获得更准确的结论指导临床工作。