基于脑-肠轴理论探讨小儿厌食症的发病机制*

霍 曼 杨志华 赵志英 崔润芝 王 宁

小儿厌食症是儿童时期常见的一种食欲障碍性消化系统疾病，尤以6岁以内儿童多发。其发病机制较为复杂，临床以长期低于同龄儿童的正常摄食量为常见症状，部分儿童还可伴有不同程度的面色萎黄、消瘦、呕吐、腹泻等症状，长期厌食会影响小儿气血津液化生，使小儿胃肠功能长期处于紊乱状态，进一步产生贫血、佝偻病等影响小儿生长发育的一系列疾病。西医学并未明确将厌食划分为单独的疾病，因其病因不明确，导致治疗方案个体化差异较大。有研究表明婴幼儿的饮食易受到孕期母亲饮食习惯的影响[1]；B族维生素及微量元素的缺乏也会导致小儿厌食症的产生[2]；夏志媛等[3]认为,幽门螺杆菌的感染与小儿厌食症密切相关。西医学将厌食作为各类疾病中的一个症状，以对症治疗为主，通过增加胃肠动力，促进摄食行为的产生,如治疗原发疾病(急性肠炎、急性上呼吸道感染、微量元素缺乏)、促进胃动力药物(多潘立酮片)、调整肠道微生态(酪酸梭菌活菌胶囊)[4]等。此外，小儿厌食行为可能的病因还有消化酶活性降低、胃肠黏膜结构发生变化等。近年来，随着大脑-食欲中枢成为研究热点，国内外学者研究发现大量与食欲调节有关的肽类物质同时分布于大脑皮层和胃肠道。脑-肠轴是连接大脑与胃肠道的“桥梁”[5]，而脑肠肽的正常分泌就是维持“桥梁”稳定的基石。本文从厌食的病因及发病机制作一综述。

1 脑-肠轴学说

1.1 传统医学对脑-肠轴的认识中医古籍上提出许多脾胃与脑相关的理论，《灵枢·五癃津液别》云：“五谷之津液，和合而为膏者，内渗入于骨空，补益脑髓，而下流于阴股”。主要说明了饮食物通过脾的运化功能生成津液，混合成膏状的部分，内渗灌注于骨腔之中，这部分膏状物质进一步向上可以补益脑髓；向下流注于大腿内侧，使得脑髓充养，精微物质流散于全身，最终正气存于形内。《灵枢·平人绝谷》曰：“神者，水谷之精气也”。主要阐述了“水谷”与“神明”之间的相互关系。中医理论认为脾开窍于口,脾和则口能知五味,脾伤则食少,纳谷不香；脑为元神之腑，统摄五脏六腑。脑-肠轴理论与中医整体观念有相通之处，一方面认为脑肠在位置上，一个处于最上端，汇聚人体元神；另一个居于最下处，传化人体糟粕[6]。脑与肠上下气机承接顺利，升降协调一致，才是身体机能有效运转的基础[7]。因此人的精神状态、意识活动、情志改变均会影响到胃肠的脏腑功能。胃肠功能异常也会导致脑窍受到影响，如胃不和则夜不安。肠脑在生理上通过经络相通、生成充养、神明共统密切相关；在病理上通过脑病及肠、肠病及脑相互影响[8]。

1.2 现代医学对脑-肠轴学说的认识随着现代医学的发展，大脑与胃肠道的联系逐渐被重视，大量肽类物质的发现更是为脑-肠轴学说提供理论基础。脑-肠轴(Brain-gut axit,BGA)是由中枢神经系统(Central nervous system,CNS)、自主神经系统(Autonomic nervous system,ANS)、肠神经系统(Enteric nervous system,ENS)三大神经系统组成的联络大脑与胃肠道的双向交通机制的神经-内分泌网络系统[9]。BGA在调节人体胃肠道活动、营养物质代谢、人体自身发育、免疫及疾病的产生中发挥重要作用。在胃肠道的调控作用中，BGA双向传导发挥优势作用。CNS是整合信息的高级系统，接收各类神经系统的信号。ENS被称为机体的第二大脑,在胃肠动力调节中起着重要的作用[10]，主要负责调控胃肠道的各种生理机能。ANS连接中枢神经和肠神经，ANS传递信号给ENS,引起胃肠道平滑肌收缩，同时可上传信号给CNS引起下丘脑-垂体-肾上腺轴调控[11]。马祥雪等[12]研究发现，中枢神经系统接收饥饿与饱食的信号，整合后通过ANS的传递，相关分子信号作用于肠神经，与肠神经系统共同发挥作用，合成并释放脑肠肽，进一步影响胃肠道的功能。在不同的外界因素影响下脑肠肽可通过不同形式发挥其信息传递作用[8]。随着分子生物学提出以及近几年对肠脑相互作用研究的深入，发现一系列存在于胃肠道的肽类物质同时也分布于脑干。它们主要通过下丘脑-垂体-肾上腺轴(Hypohtalamic-piutitary-adrenal,HPA)释放神经递质将中枢神经系统与肠神经连接起来，这种存在于中枢神经系统内的信号分子能有效作用于相应受体，引起胃肠平滑肌的兴奋或抑制。BGA理论为精神意识因素和胃肠道病理生理的相关性提供了理论基础。大脑的各级神经中枢接收内外环境传入的信息，整合信息后，通过神经-内分泌网络系统将神经中枢整合后的信息传送至肠神经系统或直接作用于胃肠效应靶细胞[13]。

2 脑-肠肽在小儿摄食行为中的调控作用

连接大脑与胃肠道的介质是脑肠肽(Brain-gut peptide,BGP)，在胃肠道内双向调节神经、免疫、内分泌系统。BGP的正常分泌维持中枢与肠道的动态平衡，这种动态平衡是形成脑-肠轴双向通路正常发挥作用的基础[9]，若中枢与肠道的动态平衡遭到破坏，则形成的病理结果可能诱发厌食症。BGP是参与胃肠道生理活动的小分子多肽，是BGA的分子基础，同时分布于胃肠道和中枢神经系统，主要包括胃肠激素、胃肠神经肽、神经肽3类[14]。BGP直接参与调节胃肠运动，通过参与下丘脑-肠的生物信息传导系统，调控胃肠道消化吸收功能和分泌作用[15]。与胃肠运动相关具有代表性的BGP主要有胆囊收缩素(Cholecystokin,CCK)和促生长素(Ghrelin)，论述如下。

2.1 CCK在摄食行为中的调控机制CCK是一类抑制摄食的BGP，它是由小肠黏膜i细胞分泌产生，主要分布于肠神经、中枢神经及迷走神经系统，CCK在胃肠道中主要通过与胃肠道平滑肌上相应CCK受体结合，进而抑制肠道内平滑肌收缩，使胃的排空速度减慢，抑制摄食行为，最终出现胃肠运动障碍的病理状态[16]。在中枢神经系统的调节方面，是通过迷走神经反射至中枢边缘系统产生饱食信号，进而舒张近胃端、提高幽门括约肌张力[17]。CCK一部分通过组织液的扩散作用进入机体微循环影响胃酸分泌，进而减缓胃的排空；另一部分与迷走神经末梢的CCK1R受体相结合后，将神经信号传入大脑，影响了后脑中神经元产生饱感信号[18]。符日明等[19]通过收集临床厌食患儿为样本含量，采用肘静脉抽血，对静脉血恒温，离心，提取血清，液氮保存处理；使用CCK酶联免疫吸附测定试剂盒测定不同程度病情血清CCK，并对厌食相关症状评分发现CCK与食量减少、神疲等厌食相关症状评分呈正相关。CCK为下丘脑神经核团生成的调控食欲因子中具有抑制摄食量的因子[19]，作为中枢神经递质共同参与摄食调控[20]。徐鹏飞等[21]研究发现,对消化功能差、食欲下降的患者给予CCK静脉滴注，患者饱腹症状明显增加，由此可见CCK具有减缓胃排空的作用。

2.2 Ghrelin在摄食行为中的调控机制Ghrelin是一种mlT相关肽，与mlT在结构及功能上有较高的相关性[22],是由下丘脑合成和分泌作用于胃肠道，引起胃肠强烈收缩和小肠明显的分节运动[23]，同时具有刺激生长激素的分泌、调控摄食信号、促进胃酸分泌等作用[11]。循环中的Ghrelin包括酰基化促生长素和非酰基化生长素，当Ghrelin与其特异性受体结合具有调节生长激素分泌、摄食和能量平衡，影响神经内分泌以及胃肠道等多种生物学作用[24]。Ghrelin及其受体生长激素促泌素受体1a能对中枢神经系统中的特殊种群的神经元产生非常广泛复杂的生物学效应[25]。胡爱华等[26]通过对厌食患者临床疗效观察，测定患儿外周血食欲调节因子Ghrelin水平变化，采用空腹静脉采血，提取血清，对血清Ghrelin水平测定发现，厌食患儿Ghrelin水平升高可以促进患儿摄食行为。人和动物体内均含有Ghrelin,人体内含有的Ghrelin是含有28个氨基酸残基的BGP，通过血脑屏障，与受体结合发挥中枢神经系统对肠神经的调节作用[27]。Ghrelin对脑功能有保护作用，其作用机制是通过对各种信息的调控，改变其在CNS中的表达水平而发挥作用[28]。有研究者发现，造模成功的脓毒症大鼠4 h后胃液pH开始升高，而胃液分泌量减少，给予腹腔注射Ghrelin,脓毒症大鼠胃液pH值逐渐下降，而胃液分泌量逐渐增加[29]。可见，Ghrelin可以促进脓毒症大鼠胃液的分泌。有研究者向大鼠的腹腔内注射Ghrelin发现，大鼠的摄食行为增加，可能的机制是肠神经接受Ghrelin刺激，迷走神经选择性地将神经信号传入大脑皮层，抵达中枢神经整合信息，从而导致大鼠摄食行为的增加[30]。由上可见，血清中的Ghrelin含量升高，可能会增加小儿的摄食行为。

3 结论

综上所述，BGA在调节人体胃肠道活动、营养物质代谢、人体自身发育、免疫及疾病的产生中发挥着重要作用。而BGP作为BGA内三大神经系统综合作用的产物，对摄食行为有正向或者负向的调节作用。BGP在胃肠道中的含量与厌食症的发生发展密切相关。具有代表性的BGP是CCK及Ghrelin，CCK减缓胃排空抑制摄食行为、Ghrelin增加胃液分泌促进摄食行为。近年来，厌食症在儿童中的发病率逐年上升，引起了越来越多国内外学者的关注。部分中医药可以通过肠脑分子信号通路调节异常分泌的脑肠肽,进而达到治疗厌食的目的，为小儿厌食的治疗提供新思路，同时也为儿童健康的生长发育带来福音。