SDF-1、IL-17、OPG 与 LDH 经皮脊柱椎间孔镜术后疼痛关系及对腰椎功能的影响

李光富 彭丰 吴美平

腰椎间盘突出症 (lumbar disc herniation，LDH )病理特征为腰椎间盘髓核退变导致纤维环破裂，常发生于老年人群[1-2]。常采用开放手术、保守治疗等，经皮脊柱椎间孔镜术属于微创术式，可放大术野以便清晰、准确辨认硬脊膜、神经根，防止骨关节被破坏，保留脊柱后纵韧带完整性，维持脊柱稳定性。目前常关注 LDH 经皮脊柱椎间孔镜术治疗效果，关于其对患者术后疼痛、腰椎功能、炎症反应的影响尚未阐明[3]。研究表明 LDH 椎间盘组织内存在炎症反应，巨噬细胞等相关细胞可促进炎症细胞因子释放，进而促进椎间盘组织病变[4]。基质细胞衍生因子 1 (stromal cell-derived factor 1，SDF-1 )属于趋化因子，在炎症疾病中发挥重要作用，抑制SDF-1 及其特异性受体趋化因子 CXC 受体 4 (CXC chemokine receptor 4，CXCR4)表达可抑制痛觉过敏，可参与多种类型疼痛发生过程[5]。白细胞介素-17 (interleukin-17，IL-17)可促进髓核中炎症因子释放，促进椎间盘细胞凋亡，最终促进 LDH 发生发展[6]。骨保护素 (osteoprotegerin，OPG)与骨骼更新有关，并可促进钙、磷、骨盐沉积，抑制破骨细胞增殖、活化，促进其凋亡，其水平升高可促进骨形成，研究表明 OPG 水平升高可提高 LDH 患者骨密度，减缓 LDH 发展进程[7]。本研究选取 2019 年7 月至 2021 年 7 月于我院行经皮脊柱椎间孔镜术LDH 患者 229 例为研究对象，观察 LDH 经皮脊柱椎间孔镜术前、术后 SDF-1、IL-17、OPG 水平变化，分析其对患者术后疼痛、腰椎功能的影响，为 LDH临床治疗寻找潜在靶点。

资料与方法

一、纳入标准与排除标准

1. 纳入标准：(1)符合 LDH 诊断标准者[9]；(2 )近期未接受激素、镇痛药物治疗者；(3)无腰椎不稳者；(4)无骨性椎管狭窄者；(5)经 1 个月以上保守治疗无效者。

2. 排除标准：(1)代谢性骨病者；(2)复发性LDH 者；(3)合并其它腰椎疾病者；(4)双侧神经受损者；(5)病变部位存在明显炎症者； (6)既往腰椎手术史者。

二、一般资料

229 例术后腰椎 MRI 平扫显示神经根压充分，硬脊膜恢复良好。术后 3 个月采用视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)评价患者疼痛程度[8]，分为疼痛组 (VAS 评分 ≤ 2 分、n= 62 )、无疼痛组(VAS 评分＞2 分、n= 167 )。疼痛组：男 30 例、女 32 例；平均年龄 (53.48±10.27)岁；平均病程(58.36±17.51)个月；平均体质量指数 (body mass index，BMI)(23.28±1.13)kg / m2；突出节段 L3～418 例、L4～521 例、L5～S123 例；未合并糖尿病55 例、合并糖尿病 7 例；未合并高血压 57 例、合并高血压 5 例；未合并冠心病 56 例、合并冠心病 6 例。无疼痛组：男 71 例、女 96 例；平均年龄(51.99±8.84)岁；平均病程 (60.26±19.50)个月；平均 BMI (23.15±1.38)kg / m2；突出节段 L3～449 例、L4～563 例、L5～S155 例；未合并糖尿病143 例、合并糖尿病 24 例；未合并高血压 159 例、合并高血压 8 例；未合并冠心病 157 例、合并冠心病 10 例。两组基线资料比较差异无统计学意义 (P＞0.05 )，具有可比性。

三、观察指标

1. 比较两组术前、术后 3 个月 Oswestry 功能障碍指数 (oswestry disability index，ODI)评估患者腰椎功能[10]：共 10 项内容，每项 0～5 分，数值越高表示腰椎功能越差。

2. 分别于术前、术后 1 个月、3 个月抽取两组研究对象空腹静脉血 5 ml，3000 r / min 离心 10 min(半径 8 cm )，吸取上清液置于 -80 ℃ 冰箱内保存，采用 ELISA 法检测血清 SDF-1、IL-17、OPG 水平，SDF-1、IL-17 检测试剂盒购自南京建成生物工程研究所，OPG 检测试剂盒购自美国 OCT 公司。

四、统计学处理

采用统计学软件 SPSS 22.0 对数据进行分析，计量资料以±s表示，采用t检验；计数资料用n(% )表示，采用χ2检验；数据的统计分析由单因素方差分析完成；Logistic 回归分析术后疼痛相关因素；Pearson 分析术后 3 个月血清 SDF-1、IL-17、OPG与 ODI 关系；采用受试者工作特征曲线 (receiver operating characteristic，ROC)及 ROC 下面积 (AUC )分析血清 SDF-1、IL-17、OPG 预测术后疼痛价值，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

结果

一、两组基线资料比较

疼痛组术后 3 个月 ODI 高于无疼痛组 (P＜0.05 )(表1 )。

表1 两组基线资料比较Tab.1 Comparison of baseline data between the two groups

二、两组 SDF-1、IL-17、OPG 比较

两组术前 SDF-1、IL-17、OPG 比较，差异无统计学意义 (P＞0.05 )；两组术后 1 个月、3 个月SDF-1、IL-17 均低于术前，OPG 均高于术前 (P＜0.05 )；无疼痛组术后 3 个月 SDF-1、IL-17、OPG 与术后 1 个月比较，差异无统计学意义 (P＞0.05 )；疼痛组术后 3 个月 SDF-1、IL-17 高于术后 1 个月 (P＜0.05 )；疼痛组术后 1 个月、3 个月 SDF-1、IL-17 高于无疼痛组，OPG 低于无疼痛组 (P＜0.05)(表2 )。

表2 两组 SDF-1、IL-17、OPG 比较 (±s)Tab.2 Comparison of SDF-1, IL-17 and OPG between the two groups (±s )

表2 两组 SDF-1、IL-17、OPG 比较 (±s)Tab.2 Comparison of SDF-1, IL-17 and OPG between the two groups (±s )

组别例数SDF-1 (μg / ml )IL-17 (pg / ml )OPG (pg / ml )术前术后 1 个月术后 3 个月术前术后 1 个月术后 3 个月术前术后 1 个月术后 3 个月疼痛组 62154.03±36.91112.75±23.85131.18±17.93783.65±118.44328.30±95.06359.11±86.7851.78±8.4755.03±5.1254.23±5.37无疼痛组167149.88±38.5386.28±20.6082.74±13.56776.82±109.35273.95±82.18268.33±75.6452.96±6.3359.44±5.2060.63±5.08组间F = 25.684，P＜0.001F = 35.697，P＜0.001F = 62.183，P＜0.001时点间F = 36.742，P＜0.001F = 78.429，P＜0.001F = 104.236，P＜0.001组间·时点间F = 18.113，P＜0.001F = 55.873，P＜0.001F = 43.926，P＜0.001

三、多因素分析

以术后是否伴有疼痛为因变量 (无 = 0，有 = 1 )，以术后 3 个月 SDF-1、IL-17、OPG (均按实际值赋值)作为自变量，结果显示，术后 3 个月 SDF-1、IL-17、OPG 均与疼痛发生显著相关 (P＜0.05)(表3 )。

表3 影响因素的 Logistic 回归方程分析Tab.3 Logistic regression equation analysis of influencing factors

四、SDF-1、IL-17、OPG 预测术后疼痛的ROC 曲线

以疼痛组术后 3 个月 SDF-1、IL-17、OPG 为阳性样本，以无疼痛组术后 3 个月 SDF-1、IL-17、OPG 为阴性样本，绘制 ROC 曲线显示，术后 3 个月SDF-1、IL-17、OPG 及联合预测疼痛的 AUC 分别为0.814、0.788、0.816、0.923，cut-off 值分别为 131.58 μg / ml、311.82 pg / ml、58.43 pg / ml，敏感度分别为69.35%、82.26%、82.26%、85.48%，特异度分别为84.43%、67.66%、68.26%、89.22% (图1、表4 )。

图1 SDF-1、IL-17、OPG 预测术后疼痛的 ROC 曲线Fig.1 ROC curve of SDF-1, IL-17 and OPG in predicting postoperative pain

表4 SDF-1、IL-17、OPG 预测术后疼痛的 ROC 曲线分析结果Tab.4 ROC curve analysis results of SDF-1, IL-17 and OPG in predicting postoperative pain

五、SDF-1、IL-17、OPG 与 ODI 关系

以术后 3 个月 ODI 为 Y 轴，以术后 3 个月SDF-1、IL-17、OPG 为 X 轴，使用 Pearson 分析显示，术后 3 个月 SDF-1、IL-17 与 ODI 评分呈正相关(r= 0.730、0.636，P均＜0.001 )，OPG 与 ODI 呈负相关 (r= -0.834，P＜0.001)(图2 )。

图2 SDF-1、IL-17、OPG 与 ODI 关系Fig.2 Relationship between SDF-1, IL-17, OPG and ODI scores

讨论

腰椎间盘退变可压迫神经根，引起腰痛等症状，经皮脊柱椎间孔镜术是新型微创手术，减轻机体损害，防止周围组织损伤，降低术后并发症发生率，手术操作过程中可引起炎症反应，造成局部疼痛[11-12]。

SDF-1 / CXCR4 在椎间盘退变中呈高表达，促进髓核细胞增殖、迁移，且与椎间盘血管化程度、椎间盘退变严重程度呈正相关，同时血管生成可为炎症细胞因子提供途径，改变椎间盘完整性，此外，神经生长因子可诱导痛觉纤维，并随着血管生成进入椎间盘，进而促进腰痛发生[13]。阻断 SDF-1 /CXCR4 信号通路可促进软骨终板细胞增殖、基质形成，抑制细胞凋亡[14-15]。本研究比较疼痛组、无疼痛组患者基线资料，结果显示，疼痛组术后 3 个月 ODI高于无疼痛组，且 SDF-1 水平高于无疼痛组。SDF-1可促进基质金属蛋白酶表达，促进椎间盘变性发生，SDF-1、CXCR4 在椎间盘退变中高表达，可参与椎间盘退变发生过程，上调其表达可促进原代髓核细胞中蛋白激酶 B (AKT)磷酸化，进而增强血管内皮细胞增殖、迁移、侵袭和血管生成能力[16-17]。本研究结果提示经皮脊柱椎间孔镜术后疼痛、腰椎功能障碍可能与 SDF-1 水平升高有关。其作用机制可能为 SDF-1 可调节 CXCR4 表达，促进炎症反应发生、细胞外基质降解，抑制 NF-κB 通路、PTEN / AKT 通路，并可促进椎间盘退变新生血管形成。

IL-17 可促进炎症细胞因子分泌，促进炎症反应，调节细胞外基质，促进椎间盘退变进程[18-19]。IL-17 可促进软骨生成细胞炎症损伤，可抑制细胞活力、迁移、炎症因子表达[20]。OPG 在髓核细胞损伤中表达下调，可抑制 MMP-3 / -13 表达，进而减缓椎间盘退变[21]。OPG 在椎体骨髓炎中呈低表达，OPG /RANK / RANKL 可调节趋化因子 CCL-20 表达、免疫代谢途径，进而参与椎间盘突变[22]。氧化应激反应加剧可抑制 OPG 表达，进而促进骨质疏松症发展[23]。本研究结果显示，疼痛组术后 IL-17 水平高于无疼痛组，OPG 低于无疼痛组，提示 IL-17 水平升高、OPG 水平降低可能促进术后疼痛。分析原因可能为 IL-17、OPG 表达异常可促进炎症因子释放，促使痛觉纤维进入椎间盘，损伤髓核细胞，造成椎间盘退变，并可造成术后疼痛、腰椎功能障碍。但 SDF-1、IL-17、OPG 对术后疼痛、腰椎功能影响尚未明确。本研究结果显示，术后 3 个月 SDF-1、IL-17、OPG 均与疼痛发生相关，ROC 曲线显示SDF-1、IL-17、OPG 联合预测疼痛的敏感度、特异度高于单项检测，表明 SDF-1、IL-17、OPG 对术后疼痛具有一定预测价值。同时本研究发现 SDF-1、IL-17 与 ODI 呈正相关，OPG 与 ODI 呈负相关，表明监测 SDF-1、IL-17、OPG 水平有助于判断患者术后腰椎功能。

综上所述，SDF-1、IL-17、OPG 均与 LDH 经皮脊柱椎间孔镜术后疼痛相关，并可能作为预测疼痛的标志物，且均与腰椎功能有关，可为临床诊断、治疗提供参考依据。