老年髋部骨折患者术后一年内死亡危险因素的 Meta 分析

于健 王爱 李月 常雅茹 周冰倩 郭红玉 曹虹

髋部骨折是老年人创伤相关病死率增高的主要原因[1]。高发病率和高病死率使髋部骨折成为一个重要的公共卫生问题。由于过去的医疗水平较差，以往临床通常推荐保守治疗，虽能避免手术死亡风险，但其并发症较多并且需要较长时间卧床休养[2]。随着医学的不断进步和内固定材料的改进，越来越多的临床医师认识到了手术治疗可以降低老年髋部患者的病死率和病残率，并提高患者的生活质量。尽管对髋部骨折患者进行了积极手术治疗和康复干预，但国外文献报道髋部骨折术后 1 年病死率仍高达 33%[3-4]。识别髋部骨折死亡的危险因素可以早期评估患者的死亡风险并给予有效的干预措施。国内外学者对髋部骨折患者死亡的危险因素展开的大量研究。然而，由于各文献研究类型、研究质量及研究结果差异较大。因此，本 Meta 分析旨在综合国内外文献，对髋部骨折手术后死亡的风险因素进行荟萃分析，在循证理念的基础下，为临床人员对髋部骨折患者预后评估提供理论依据。

资料与方法

一、文献检索策略

本 Meta 分析在 PubMed、Embase、Cochrane、Web of science 电子数据库中检索了从建库截至 2021年 12 月 15 日关于老年髋部骨折术后 1 年内死亡危险因素方面的队列研究和病例对照研究。检索语言为中文、英文。检索词采取 MeSH 主题词、自由词以及布尔逻辑运算符连接词结合的方式进行检索。搜索策略：“髋部骨折 / 髋关节骨折 / 股骨颈骨折 / 股骨粗隆间骨折 / 粗隆下骨折 / 转子间骨折 /转子下骨折”“死亡 / 预后”“危险因素 / 影响因素 / 相关因素 / 预测因素”“Hip fractures / femoral neck fracture / intertrochanteric fracture / subtrochanteric fractures / trochanteric fractures”“mortality /prognosis”“Risk factor* / Predicted factor* / Reason* /Correlated* / Predictor* / influen* / inciden*”等。此外，对所选文章和相关综述文章引用的参考文献进行人工搜索，以确定其它符合标准的研究。

二、文献纳入标准与排除标准

1. 纳入标准：(1)研究对象：老年髋部骨折患者 (≥ 60 岁 )； (2)研究类型：病例对照研究或队列研究；(3)暴露因素：老年髋部骨折患者术后 1 年内死亡的危险因素；(4)结局指标：术后 1 年内患者死亡；(5)研究数据：风险比 (hazard ratio，HR)及其95% 可信区间 (confidence interval，CI)。

2. 排除标准：(1)未使用多元回归方法评估危险因素的研究；(2)综述、社论、个案和动物试验等重复发表和数据缺失的文章；(3)非中、英文的文章。

3. 文献筛选和数据提取：所有检索到的文献都被导入 End Note X9，使用 End Note X9 中“查找重复项”自动去重。之后由 2 位研究人员进行文章的筛选。首先根据文章的标题和摘要进行筛选。若标题和摘要符合纳入标准，则须获得全文进行再次筛选，最终获得纳入文献，若出现分歧则通过协商或与通讯作者讨论来解决。数据提取内容包括：研究类型、随访时间、病例数、样本量、危险因素、HR及其 95%CI等相关信息。如果相关结果或研究特征的信息缺失或不清楚，笔者会联系相关作者。

三、文献质量评价

本 Meta 分析采用纽卡斯尔 - 渥太华量表(the Newcastle-Ottawa Scale，NOS)来评价文献质量，该量表分为两个部分，分别适用于评价队列研究和病例对照研究，每部分均有 3 个栏目 (8 个条目 )，标准包括以下 3 项：(1)人群的选择；(2)组间可比性；(3)结果测量的充分性和报告的风险。满分为9 分，评分＞7 分为高质量文献，评分 4～6 分为中等质量文献，评分＜3 分为低等质量文献。出现分歧时，2 位成员通过协商或通讯作者的参与来解决。

四、统计学处理

采用 Rev Man 5.3 软件对所提取的文献数据进行统计分析。本 Meta 分析使用倒方差法，即将纳入研究中所报告的 HR 值和其 95%CI进行自然对数变换，并使用 Rev Man 5.3 软件中“Calculator”工具计算 HR 值的对数及标准误。结合 Q 检验和I2检验来评估异质性，并根据异质性选择效应模型，若P＞0.1 且I2＜50%，则选用固定效应模型合并效应量；若P≤ 0.1 或I2≥ 50%，则选用随机效应模型合并效应量。采用比较两种效应模型结果的一致性和逐篇剔除对合并结果影响较大的文献的方法进行敏感性分析。若出现单一研究影响过大的情况，则剔除该文献重新进行分析。纳入研究数 ≥ 10 篇的采用漏斗图进行发表偏倚评价。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

结果

一、文献检索结果

从 PubMed (n= 2867 )、Embase (n= 4869 )、Cochrane (n= 282 )、Web of science (n= 4968 )、主要数据库中共检索了 12986 篇，去重后获得文献 8710篇，经层层筛选共 28 篇文献被纳入 Meta 分析，以确定老年髋部骨折不同的危险因素。纳入文献的流程图如图1 所示。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Flow chart of literature screening

图2 年龄作为老年髋部骨折患者术后 1 年内死亡危险因素的森林图Fig.2 Forest chart of age as a risk factor for death within one year after operation in elderly patients with hip fracture

图3 男性作为老年髋部骨折患者术后 1 年内死亡危险因素的森林图Fig.3 Forest chart of men as a risk factor for death within one year after operation in elderly patients with hip fracture

二、纳入文献的基本特征

纳入 28 篇观察性研究，样本量共 32939 例，病例组 6440 例。前瞻性队列研究有 11 篇，回顾性队列研究有 8 篇，回顾性病例对照研究有 9 篇。纳入研究国家包括意大利、中国、西班牙等国家。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

三、偏倚风险评价结果

在纳入的 28 篇文献中，13 篇评分＞7 分，属于高质量文献，15 篇文献＜7 分，文献质量中等。方法学质量评价结果见表2。

表2 偏倚风险评价结果Tab.2 Biased risk assessment results

四、Meta 分析结果

Meta 分析结果显示，年龄＞85 岁、男性、ASA分级 (Ⅲ / Ⅳ )、CCI、CCI＞3 分、转子间骨折、术前等待时间、术前等待时间＞48 h、贫血、糖尿病、心力衰竭、心律失常、肺炎、COPD、谵妄、痴呆是老年髋部骨折患者术后 1 年内死亡的危险因素。体质量指数、尿路感染、出院自理能力评分经 Meta 分析后，结果显示差异无统计学意义，认为以上因素不是老年髋部骨折患者术后 1 年内死亡的影响因素(P＞0.05)(表3 )。以年龄、男性为例，二者对术后1 年内死亡结局影响的森林图见 2～3。

表3 老年髋部骨折患者术后 1 年内死亡危险因素 Meta 结果Tab.3 Meta-results of risk factors for death in the first year after surgery in elderly patients with hip fracture

五、敏感性分析

对各个影响因素使用随机和固定效应模型进行敏感性分析，除年龄＞80 岁以外结果显示合并效应值无本质性改变 (表4.1 )；之后比较逐个剔除某项研究效应量的变化来进行敏感性分析，发现除术前等待时间、术前等待时间＞48 h 和痴呆以外各影响因素结果排除前后无本质性改变 (表4.2 )。

表4.1 敏感性分析Tab.4.1 Sensitivity analysis

六、发表偏倚

本 Meta 分对纳入数量＞10 个的危险因素进行发表偏倚性分析。性别、年龄两个危险因素指标大概对称，不存在发表偏倚 (图4～5 )。

图4 年龄发表偏倚Fig.4 Publication bias of age

图5 性别发表偏倚图Fig.5 Publication bias of gender

讨论

本 Meta 分析表明，年龄＞85 岁、性别、ASA分级、CCI、骨折类型、术前等待时间、贫血、糖尿病、心衰、心律失常、肺炎、COPD、谵妄、痴呆显著增加了髋部骨折手术后死亡的风险。研究发现 CCI ≥ 3 分的 HR 值为 3.85 (2.43～6.11 )，高于其余文献，表明 CCI ≥ 3 分在以上因素中是老年髋部骨折患者术后 1 年内死亡风险最高的因素。年龄及术前手术时间 HR 值较低，而转化为分类变量后 HR值明显提高，可能与连续型变量转化为分类变量后统计效能明显增加有关，但会造成准确性的损失。此外，痴呆与骨折类型合并效应量不高，说明痴呆与各骨折类型差异对术后 1 年内死亡的风险预测能力相较于其它变量较弱，仍须进一步探讨。总体而言，以上变量对老年髋部骨折患者术后 1 年内死亡结局均有一定的预警作用。

髋部骨折的发生率随着年龄的增长而增加，50 岁以后骨折概率每增加 10 岁增加 1 倍[33]。本Meta 分析显示，年龄和年龄＞85 岁是髋部骨折患者死亡的危险因素。可能原因：随着髋部患者年龄的增加，常常伴随着身体机能与免疫能力的下降，导致发生各类并发症，如坠积性肺炎、尿路感染和深静脉血栓等，并且老年人难以承受创伤与手术的打击，更容易发生不良结局[34]。本 Meta 分析显示，男性髋部骨折患者死亡风险是女性患者的 1.6 倍。且有研究报道在术后住院期间以及 1 年随访期间，男性髋部骨折患者相关死亡风险增加几乎是女性的2 倍[35]。可能原因：虽然男性和女性在骨折时有相似的合并症水平，但男性更可能有较高的手术风险ASA 评分 (Ⅲ / Ⅳ 级 )，并且男性术后内科合并症(心力衰竭和胸部感染)发生率比女性更高[36]。这些因素会导致患者预期病死率增加。因此，高龄男性患者可能需要围术期密切监测。

本 Meta 分析 ASA 评分 (逐级增加)结果显示差异无统计学意义，而 ASA 分级 (Ⅲ / Ⅳ 级)结果差异明显有统计学意义。可能由于未将 ASA 评分划分为二分类变量，降低了统计效能。ASA 分级系统主要关注患者入院时的合并症，已被广泛用于术前健康状况分级和患者预后评估分层。大量研究指出了ASA 评分在病死率和髋部骨折并发症的风险预测中的作用。本 Meta 分析与国外研究结果相同，ASA 评分与术后并发症发生率和病死率之间存在显著相关性[6-8]。究其原因，ASA 分类会反映患者的手术风险和健康状况，高等级的 ASA 患者可能患有严重的全身性疾病，这会对患者生命造成持续威胁。因此，应密切关注 ASA 评分较高的老年患者，以尽量减少这些并发症。此外，ASA 评分预测髋部骨折患者死亡的优点是由于 ASA 是常规测量的参数，医师很容易获得。这可能为髋部骨折患者的全因病死率提供一个更有效的评估策略。

由于各文献髋部骨折诊疗规范不同，并且临床医师一般根据患者年龄、骨折类型、机体状况、预期寿命选择手术方式。对手术方式影响髋部骨折患者病死率的定量分析意义不大，因此本 Meta 分析未对此因素进行分析。然而手术时机对髋部骨折病死率有明显影响。目前国内外学者对于手术时机影响患者病死率争议较大。2014 年，美国骨科医师协会《老年髋部骨折治疗指南》提出老年髋部骨折患者最好在入院后 48 h 内尽快进行手术[40]。国内《老年髋部骨折专家共识》[41]同样指出，老年髋部骨折患者应尽早手术。国外文献表明，在骨折的最初 24～72 h 内进行治疗术后并发症发生率和病死率较低[42]。Simunovic 等[43]Meta 分析报道早期手术患者的病死率可降低 19%。然而，其它观点认为早期手术可能与并发症发生率和病死率均无关联，或仅与并发症发生率有关[44-45]。甚至对基础情况较差的患者过度追求早期手术可能会导致其术后病死率增加[46]。此外，对术前等待时间的界定也存在争议。瑞典国家健康和福利委员会 2003 年发布的《髋部骨折护理和治疗指南》推荐手术时间在 24 h 以内[47]。Uzoigwe 等[48]研究认为，施行手术越快越好，报道髋部骨折术前等待时间 ≥ 36 h 的患者术后病死率是24 h 内手术的 1.2 倍，是 12 h 内手术的 3.9 倍。而Kristiansson 等[47]研究发现术前等待时间为 36～48 h的髋部骨折患者的病死率低于时间＜24 h 的患者。目前对于术前等待时间最佳截点仍不确定。虽然既往研究发现手术时机对髋部骨折患者病死率影响的结论不一，但是经过本 Meta 分析系统评价了 8 篇文献以及参考专家共识，更倾向于延迟手术会导致老年髋部骨折患者术后病死率的增加。延迟手术原因主要包括心功能异常、慢性肺病恶化、精神障碍和抗凝治疗[49-50]。随着患者卧床时间的增加，并发症发生率会增加如肺炎、尿路感染、中风、心肌梗死和脓毒性休克等，还会出现营养状况的恶化，导致身体机能的下降，最终加速死亡[51-52]。Sexson 等[53]发现早期手术可减轻疼痛并改善活动能力，可能会降低发生谵妄和肺炎的风险。单一骨科模式治疗老年髋部骨折术前等待时间较长、效率偏低，已不能满足目前临床诊疗需求。因此，建立 48 h 绿色通道及老年骨科病房，并采用多学科协作诊疗模式对稳定患者生理状态，避免延误手术，降低围术期风险尤为重要[54]。尽管髋部骨折患者受益于早期手术，但对于伴多种合并症及基础状况较差的患者，应在积极优化后进行手术。此外，笔者建议卫生行政人员和临床医师应加强对髋部骨折的教育和宣传，提高全社会对此类重症严重程度的认识，提高及时入院率，最终提高髋部骨折群体的生存率。

股骨转子间相比于股骨颈骨折，该骨折类型与高龄和高 CCI 评分相关，表明易发生在骨质量较差的老年、病情较重的患者中[55]。Smith 等[56]研究认为不同类型髋部骨折的术后 1 年病死率没有差异。Spaetgens 等[57]研究同样认为髋部骨折后的超额病死率与骨折类型无关，而似乎与糖尿病直接相关。大部分研究对转子间骨折可以影响髋部骨折患者的病死率仍存在异议。然而本 Meta 分析与希腊学者研究结果一致，认为骨折类型是髋部骨折患者术后1 年内死亡的独立危险因素[58]。股骨粗隆间骨折病死率更高的机制目前仍不确定。笔者推测股骨转子区的髋部骨折会降低骨皮质厚度、骨密度和骨机械强度，导致股骨近端营养状况不良，造成复位质量较差及骨折愈合延迟[59-61]。此外，股骨转子间骨折部位处于股骨干骺端交汇转换区，由于颈干角、前倾角和扭转角的存在，导致重力负荷偏心传导，使该类型大多为不稳定结构，所以该类骨折通常采用闭合或切开复位内固定术作为治疗手段，患者可能无法立即负重[62-63]。以上原因就造成了术后康复锻炼的延迟，Baer 等[64]认为从手术到活动的时间延长与髋部骨折后并发症和病死率的增加显著相关。因此，术中应注重转子间骨折的解剖复位，恢复头颈骨块与股骨干的稳定关系，包括对线、对位及旋转。髓内固定术后患者尽早尝试患肢部分负重；髓外固定术后患者下地及负重时间需适当延迟。

本 Meta 分析发现糖尿病、心力衰竭、心律失常、COPD、肺炎这些基础疾病是髋部骨折患者术后1 年内死亡的危险因素。以上合并症可通过 CCI 综合评估，该量表是评估多种共病患者病死率的有效风险评分系统[65]。与本 Meta 分析相同，Lau 等[66]研究结果表明 CCI 评分与髋部骨折患者 1 年病死率相关。由于各病种单独作用或共病共同作用共同影响了患者各系统的健康状况并最终导致死亡。因此，临床应重点关注有合并症史的髋部骨折患者发生并发症的情况，对于有慢性疾病史的患者可早期对其各类并发症进行预防，对于高危人群应尽早采取干预。此外，痴呆、谵妄也是髋部骨折患者术后 1 年内死亡的独立危险因素。国外研究表明，髋部骨折后急性精神混乱和术后认知缺陷与髋部骨折后的病死率相关[67]。可能原因：谵妄和痴呆在年龄较大、受教育程度较低以及骨折前功能状态较差的人群中更为普遍[68]。并且认知功能受损的髋部骨折患者由于日常活动能力、治疗和康复依从性下降，导致出现骨折相关并发症 (深静脉血栓、坠积性肺炎)的风险更高， 从而增加死亡风险[69]。认知功能障碍和谵妄的发作可以揭示患者的不良预后。因此，临床医师和研究人员应该注意认知障碍的存在，须实施简单、快速和彻底的床边测试识别急性护理环境中患者认知能力的变化。

本 Meta 分析存在以下局限性：(1)纳入文献偏倚风险评价为中等，质量不高；(2)纳入文献来源于不同国家，其医疗基础和经济水平社会差异较大，可能会导致异质性偏高；(3)由于关于髋部骨折患者死亡风险的研究较多，本 Meta 分析仅纳入计算了 HR 值的文献，尽管可以更好的合并效应量，但会丢失使用 Logistic 回归分析危险因素的文献，导致信息偏倚。

综上所述，笔者认为年龄＞85 岁、性别、ASA分级、CCI、骨折类型、术前等待时间、贫血、糖尿病、心衰、心律失常、肺炎、COPD、谵妄和痴呆显著增加了髋部骨折术后死亡的风险。本 Meta 分析为术后死亡风险评估提供了信息，以确定可预防的风险因素，但仍存在一定问题，未来的研究须采用大样本、多中心、前瞻性的研究方法开发评估工具，以期准确地预测老年髋部骨折患者的预后。