抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂联合免疫检查点抑制剂治疗肉瘤药物安全管理共识

抗癌协会骨肿瘤与骨转移癌专业委员会

(连载接上期 380 页 )

1 次，连续监测 1 年 )。与其它类型毒副作用处理不同，对于内分泌激素不足的患者，若经替代治疗后达到满意维持状态，临床考虑可继续从 ICIs 的治疗中受益，则可在密切监测激素水平变化的基础上恢复 ICIs 的治疗。

表8.3 龈痛 / 牙周病

表8.4 口腔黏膜炎 / 口腔痛

表8.5 恶心

1. 垂体炎：可导致垂体功能减低，出现其下游内分泌功能的减退，包括中枢性甲状腺功能减退、中枢性肾上腺功能不足、低促性腺激素性引起的性腺功能减退症。甲状腺疾病或甲状腺功能异常 (主要是甲状腺功能减退和甲状腺炎 )。首发症状常为不特意的头痛、乏力、体重增加，甚至无明显症状，如果常规甲状腺功能检查发现 TSH 和游离 T4 降低，则高度怀疑垂体功能减低，并示中枢性因素可能。垂体炎可表现为部分或全部下游器官功能减退，最常见的是中枢性甲状腺功能减低 (＞90% )，其次是中枢性肾上腺功能不全[39]。大约 75% 患者会同时出现中枢性甲状腺功能减低和中枢性肾上腺功能不全；约 50% 患者会出现全垂体功能减退 (肾上腺功能减低合并甲状腺功能减低和性腺功能减退)[38]。鞍区 MRI 检查可见垂体增大，出现时间早于临床表现和生化异常。和基线水平相比，大部分确诊的垂体功能减低患者 MRI 检查都有异常表现，如垂体柄增厚、鞍区上凸、腺体信号不均匀强化。值得一提的是，由于垂体炎发生率不高，AA-TKIs 治疗的患者尚无报道，仅 ICIs 治疗的患者曾有报道，因此对于开始治疗的患者，并不常规推荐进行基线鞍区 MRI 检查。根据临床表现 (头痛、乏力)或生化分析结果 (常规甲状腺功能检查示游离 T4 降低和 TSH 正常或降低 )，怀疑垂体功能减低的患者，推荐进一步检测明确诊断。推荐的检查包括早晨 8 点甲状腺功能 (TSH 和游离 T4 )、肾上腺功能(ACTH、皮质醇或 1 μg 二十四肽促皮质素刺激试验 )、性腺功能 [ 男性睾酮；女性雌激素、卵泡刺激素 (FSH )、黄体刺激素 (LH)] 以及垂体切面的鞍区 MRI。这些检查需在补充激素前进行。

如果患者确诊垂体功能减低，需要接受激素替代治疗(生理剂量的甲状腺激素 )。如果同时存在肾上腺功能减低和甲状腺功能减低，应在使用甲状腺激素之前给予糖皮质激素，以避免肾上腺危象。如果患者出现严重头痛、视觉改变或肾上腺危象，应给予高剂量糖皮质激素。肾上腺功能减低和甲状腺功能减低是长期垂体功能减低的结果，大部分情况下需终生的激素替代治疗。处理原则见表9.1。

2. 甲状腺功能异常：甲状腺功能减退是 AA-TKIs 和ICIs 治疗常见的毒副作用，在阿帕替尼联合卡瑞丽珠单抗的研究中，其发生率可高达 81%。原理上讲，AA-TKIs 一方面甲状腺滤泡旁上皮细胞受缺血影响出现坏死，甲状腺激素的合成受损[40]；另一方面 AA-TKIs 可直接降低碘的摄取[41]，降低过氧化物酶的活性[42]，加重甲减的发生。而ICIs 引起的甲状腺损伤往往是自身免疫性攻击滤泡细胞，导致一过性甲状腺激素释放入血，早期可表现为甲状腺毒症，是导致甲状腺功能亢进的最常见的原因，临床表现为体重下降、心慌、畏热、震颤、焦虑、腹泻和其它高代谢症状。通常情况下，大部分患者是无症状的 (无痛性甲状腺炎 )，仅伴有游离 T4 或总 T3 升高、TSH 正常或降低。甲状腺功能亢进多发生于使用免疫治疗后 1 个月。如果临床怀疑甲状腺炎，须排除引起甲状腺功能亢进的其它因素，如 Graves’ 病，推荐检查项目包括：促甲状腺激素受体抗体 (TRAb )、促甲状腺素免疫球蛋 白 (TSI)和 TPO 水平以及影像学检查，如放射性碘摄取 (RAIUS)或锝[99]甲状腺扫。免疫相关甲状腺功能亢进多为自限性，随着滤泡细胞受损释放入血的激素水平下降，免疫治疗 2 个月、亚急性甲状腺功能亢进持续 1 个月，会导致永久性甲状腺功能减低，患者会进而转化为甲减。因此临床对于甲状腺功能的动态监测，观察病情发展，是区分药物相关性的重要手段。

通常，针对甲状腺功能亢进的亚急性过程，保守治疗已足够，但对于有症状的患者，建议服用能阻断 α 受体的非选择性 β 受体阻滞剂；每 2～3 周复查甲状腺功能；如果甲状腺功能减低诊断成立，则推荐使用甲状腺激素替代治疗[43-44]。如果患者出现无法解释的乏力、体重增加、毛发脱落、畏寒、便秘、抑郁和其它症状，须要考虑甲状腺功能减低。TSH 增高、游离 T4 降低是甲状腺功能减低的生化异常指标。有时须要进行甲状腺抗体检测，如甲状腺过氧化物酶 (TPO)抗体。确诊为甲状腺功能减低的患者建议服用甲状腺激素，推荐每 6～8 周复查 TSH 和游离T4，一旦达到维持剂量 (TSH 在正常范围内 )，每 12 周进行临床和生化的再评估。处理原则见表9.2。

表9 内分泌毒性的基本建议Tab.9 Recommendations for endocrine disorders 表9.1 腹痛 / 腹泻

表9.2 甲状腺功能异常 表9.2.1 甲状腺功能亢进

表9.2.2 甲状腺功能减退

3. Ⅰ 型糖尿病：这是 ICIs 治疗的特异性毒副作用，罕见于 AA-TKIs 治疗过程中。如果患者出现多尿、口渴、体重下降、恶心和 (或)呕吐，须及时排除 1 型糖尿病的发生或急性恶化。通过检测相关抗体 [ 包括谷氨酸脱羧酶 (GAD65 )、抗胰岛素抗体、抗胰岛细胞抗体、锌转运体 8 抗体 ]、C 肽和胰岛素水平可以鉴别 1 型和 2 型糖尿病[45]。若诊断为 1 型糖尿病，诊治可参见《中国 1 型糖尿病诊疗指南》。在胰岛素补充适当、血糖水平规律的情况下，若评估可继续从 ICIs 的治疗中获益，可尝试继续使用ICIs。处理原则见表9.3。

表9.3 Ⅰ型糖尿病

4. 原发性肾上腺功能减退：可见于 ICIs 治疗过程中，与 AA-TKIs 相关性不高。肾上腺功能减退常继发于垂体功能减退，若诊断原发性肾上腺功能减退需完善以下基线检查：血液电解质、血清皮质醇、ACTH、垂体其它激素水平等。治疗以激素替代治疗为主。处理原则见表9.4。

表9.4 原发性肾上腺功能减退

(四) 呼吸系统

1. 肺炎：当出现肺部影像学疑似肺炎的表现时，应首先完善肉瘤相关指标 (ALP、LDH 等)检查，并结合其它器官肿瘤病灶的控制状态，判断是否为肿瘤进展 (必要时可进行支气管镜下活检或经皮穿刺活检 )。若确定为肺炎，进一步区分感染性肺炎和自身免疫性肺炎。对于既往肺部放疗史的患者，还应警惕放射性肺炎 (结合放疗前病灶的位置和放疗的时间可判断 )。

当伴有明显咳嗽咳痰、发热等感染症状时，进一步完善系统性感染指标的检查，如血常规、C 反应蛋白、血沉、降钙素原、痰涂片、痰培养等；怀疑真菌感染时可进一步完善 G 试验和 GM 试验；怀疑病毒性肺炎时，完善相应病毒学检查，如呼吸道合胞病毒、腺病毒、巨细胞病毒等。当肺炎原因难以区分时，可选择支气管镜检。如能有明确病原学证据，按照相应病原感染进行治疗。若无法获得明确病原学证据，可呼吸内科会诊，经验性给予抗感染治疗。

接受 ICIs 治疗的患者最常见的肺毒性是自身免疫性肺炎，而 AA-TKIs 导致与肿瘤无关的药物性肺毒性则较为罕见。PD-1 / PD-L1 及 CTLA-4 抗体治疗相关的肺炎总体发生率＜5%，其中高级别 (≥ 3 级)肺炎在发生率为 1%～2%。这些数据并非仅仅来源于临床试验，因为肺炎是引起 ICIs 相关死亡最重要的原因之一。免疫相关性肺炎影像学可表现为隐源性机化性肺炎 (COP )、非特异性间质性肺炎 (NSIP )、过敏性肺炎 (HP)或普通间质性肺炎 (UIP)/肺纤维化 (PF )。免疫相关性肺炎的临床和影像学表现可类似肺部感染、肿瘤淋巴管扩散、肿瘤肺部进展及弥漫性肺泡出血。当然，有影像学改变的肺炎临床上也可以无任何症状，或合并初次出现或恶化的呼吸困难、咳嗽、哮喘、胸痛、运动耐量减少、乏力和吸氧。肺炎发病的初期表现和严重程度因人而异，在某些情况下提高警惕和快速处理非常重要。推荐对所有患者进行基线和动态血氧饱和度 (静息和活动时)监测，并行胸部 CT、肺功能评估(PFTs)及 6 min 步行试验 (6MWT )。对疑似免疫相关性肺炎患者，推荐肺病专科咨询。非典型症状如发热、咳嗽应该引起警惕，专科咨询很有必要。纤维支气管镜下行肺泡灌洗液检查 (BAL)有助于鉴别诊断。

ICIs 相关性肺炎的治疗策略取决于肺炎分级。通常，1～2 级肺炎可以在门诊处理，同时不停 AA-TKIs，但 3 级或以上肺炎须住院治疗，并且同时暂停 AA-TKIs 的治疗。此外，只要确诊为 ICIs 相关性肺炎，建议先停用免疫治疗药物。如果 1 级肺炎经处理后炎性渗出完全缓解，可考虑再次使用 ICIs，并密切随访。肺炎患者建议每 2～3 天监测症状 1 次。在接受下 1 次免疫治疗前，须复查胸部CT；如果肺部渗出吸收，则可以在密切随访下重启免疫治疗。如果患者出现新的或持续的肺部渗出，建议纤维支气管镜检查。2 级或以上免疫相关性肺炎患者推荐口服/静脉糖皮质激素。考虑到激素迅速减量会导致肺炎症状反复，因此推荐激素缓慢减量，时间至少 4～6 周。针对难治性肺炎患者，可额外使用免疫抑制剂，如英夫利昔单抗和(或)环磷酰胺[13]。处理原则见表10.1。

2. 气胸：肉瘤患者常出现肺转移，接受 AA-TKIs 治疗后常出现肺转移灶的中心坏死或肺泡破裂，导致肺实质与胸膜之间形成瘘管，形成气胸[46]。从临床数据看，气胸是肉瘤肺转移治疗有效的标志之一，但是处理不当，可能导致脓胸，缩短患者的生存期[2-3,47]。而 ICIs 很少导致肺转移灶的中心坏死及肺泡细胞的缺血性坏死，因此在联合治疗的过程中，气胸的发生往往与 AA-TKIs 有直接关系，而气胸的处理直接影响到患者的治疗是否中断，生存期是否延长，停药后肿瘤是否进展。

气胸的发生与肉瘤病灶的部位、大小以及具体位于肺部的位置有关。气胸主要症状：胸痛、呼吸困难等。建议使用靶向药物前询问患者是否有肺大泡病史，在用药前影像学检查排查是否存在气胸高危因素，出现气胸后，建议根据胸外科意见，给予胸腔闭式引流，及时复查胸片。如果在治疗过程中肺部复张后，建议行胸膜腔粘连术，粘连剂的选择有滑石粉、碘剂、抗生素等。将粘合剂自胸腔闭式引流管内注入，嘱患者变换体位，并每 2～3 天重复 1 次，共重复注入 3～5 次 (若出现高热，常规对症处理 )。排气过程中如果深呼吸 / 咳嗽时水珠不再浮动，不再有气体排出，夹闭闭式引流后 1～2 天再打开，仍然不再浮动，可以尝试拔除胸腔闭式引流。在气胸的整体治疗过程中，在肺复张超过 2 / 3 状态，血氧和血流动力学无明显异常时，可继续 ICIs 的治疗。若常规胸腔闭式引流可达到肺复张、粘连有效，可继续 AA-TKIs 的治疗。

如果破口较大，常规胸腔闭式引流持续漏气，粘连无效，难以拔管，可根据气胸发生前病灶的位置和气胸发生后胸部 CT 的表现推测漏气的位置。若破口位于肺实质表面，评估患者一般状况后，可进行胸腔镜下肺大泡切除术，术前术后可继续 ICIs 的治疗，为保证伤口愈合，须短期暂停 AA-TKIs 的治疗。如果破口位于主要支气管或旁支大的支气管时，出现支气管胸膜瘘，可尝试使用支气管镜下破口支架封堵术[48-49]，治疗过程中可不需要暂停AA-TKIs 和 ICIs，降低留置胸腔闭式引流时间，减少脓胸的发生。处理原则见表10.2。

表10 呼吸系统毒性的基本建议Tab.10 Recommendations for respiratory disorders 表10.1 免疫性肺炎

表10.2 气胸

(五)心脏毒性

联合治疗中的心脏毒性，主要原因可能是冠状动脉因AA-TKIs 使用导致收缩进行出现冠状动脉缺血综合征[50]，此外充血性心力衰竭也是 AA-TKIs 治疗时出现的问题。而单纯 ICIs 引起的心肌炎、心包炎和心血管异常并不常见，在肉瘤中尚无报道，在其它瘤种中出现心前区疼痛、呼吸急促、肺水肿、双下肢水肿、心悸、心律不齐、 急性心衰、心电图发现的传导阻滞等典型心脏毒性的比率不超过1%，但由于免疫性心肌炎或心包炎的症状可表现为非特异性的乏力和虚弱，其实际发生率尚不清楚。因此，基线期需完善心电图、超声心动图和心肌酶谱、BNP、凝血的检查，排除肺栓塞、肺炎、气胸或肺水肿，每 12 周复查1 次。出现症状或上述检查异常时，可进行心脏动脉造影(cardiac coronary angiography，CTA )，进一步明确原因。

由于发展较快、致死率高，出现心脏毒性时，须暂停 AA-TKIs 和 ICIs 的治疗，尽早提请心内科会诊，开展针对性的治疗。待心脏毒性消失后，经与心内科医师共同评估，可尝试重启 AA-TKIs 和 ICIs 的治疗，但整体治疗过程中要警惕心脏毒性的再次发生，长期服用阿司匹林和(或)氯吡格雷不是 AA-TKIs 的禁忌证。此外，早期对于高血压和蛋白尿的控制，可明显降低心脏相关毒副作用的发生。而对有心脏基础性疾病的患者，不能因为存在潜在的心脏毒性风险就拒绝予 AA-TKIs 和 ICIs 治疗，但是警戒水平必须提高。

值得注意的是，ICIs 导致的免疫性心肌炎发病快，致死率高，疑似或确诊的心肌炎患者都应该停止 AA-TKIs 和ICIs 并住院治疗，确诊为心肌炎的患者应尽早接受大剂量糖皮质激素治疗。对可能 (而不是确认)诊断为心肌炎的患者，何时开始糖皮质激素治疗须参考生化指标 (例如肌钙蛋白的临界值 )。治疗决策要具体情况具体分析。积极的、持续的心脏病专科建议有助于评估 AA-TKIs 和 ICIs 继续治疗的风险 / 获益、开始糖皮质激素治疗或其它心脏专科治疗的时机。另外，由于药物对 QTc 间期的影响，建议平均 QTc ≥ 501 ms；比基线＞60 ms 时，停止所有用药，给予检查发现病因，必要时恢复后更换治疗方案。处理原则见表11。

表11 心脏毒性的基本建议Tab.11 Recommendations for cardiac disorders

(六)高血压

高血压时常见的、剂量依赖的 AA-TKIs 的毒副作用，常被认为是治疗有效的早期标志之一，而 ICIs 很少引起高血压，连用后高血压的发生率和严重程度与 AA-TKIs 单药没有显著区别。使用 AA-TKIs 治疗后，内皮细胞产生血管扩张剂一氧化氮 (NO)的能力不足和 (或)NO 水平降低，肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统激活，在高血压的发生中起着核心作用[51-52]。在此类患者中，血压控制的标准对于正常成年人是 140 / 90 mm Hg，对于糖尿病或慢性肾功能不全者，血压控制目标是 130 / 80 mm Hg[53]。高血压的不良反应通常可控。在开始治疗之前询问患者是否有高血压病史，使用药物情况及用药后是否将血压控制到正常水平。已有高血压病史及脑血管疾病的患者，建议谨慎使用AA-TKIs，用药后高血压急症的发生率显著升高，有脑血管疾病者，建议用药前给予脑血管彩超检查。

在规律监测血压心率的基础上，发生高血压后，首先推荐的药物是肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统的 ACEI 或ARB 类药物，在上述基础上，可继续加用钙离子拮抗剂 /β 受体阻滞剂；若持续不好转，需要停止 AA-TKIs 药物，待毒副作用恢复到 2 级以下水平，继续用药 / 减量使用，若持续不缓解，停止 AA-TKIs 药物。在整体控制过程中，若临床医师判断血压尚处于可控范围，ICIs 药物的使用不受影响。处理原则见表12。

表12 高血压的基本建议Tab.12 Recommendations for hypertension

(七) 肾毒性

AA-TKIs 单独使用时造成的肾损伤以蛋白尿较为常见，但 ICIs 造成肾毒性的发生率仅 2% 左右。

1. 蛋白尿：发生蛋白尿时，首先考虑与 AA-TKIs 有关，其造成蛋白尿的可能原因有：(1)VEGF 对足细胞的抑制，导致肾小球毛细血管内皮孔洞缺失、内皮增生、足细胞缺失，进而导致蛋白尿[54-55]；(2)抗 VEGF 治疗诱导肾小球内皮细胞分离和肥大；(3)亚急性肾小球血栓性微血管病[56]。尿蛋白的发生不仅代表肾脏损伤，也是泌尿系和心血管系统异常的标志，后期继发急性冠脉综合征的风险提高 50%[57]。蛋白尿常常出现于用药数月之后，用药时间越长，出现比率越高。作为慢性并发症，基线期和用药期间的规律复查很重要，推荐至少每 3 周 1 次的尿常规，当尿常规中尿蛋白为阳性时，可增加 24 h 尿蛋白定量，进一步明确蛋白尿的严重程度。当 24 h 尿蛋白在1 g 以下时，AA-TKIs 和 ICIs 均可继续用药，密切监测尿蛋白变化。若超过 1 g 或同时出现镜下血尿，应就诊于肾内科，进一步咨询并确定是否需要进行活检。24 h 尿蛋白超过 3.5 g 时，应停止 AA-TKIs 和 ICIs 的治疗，待恢复至2 级以下时优先重启 ICIs 的治疗，若无明显异常，可根据临床判断减量使用 AA-TKIs。

蛋白尿治疗包括 ACEI 或 ARB 类药物，必要时可限制盐的摄入，甚至使用糖皮质激素，以稳定足细胞骨架[58]。在中成药方面，黄葵胶囊、金水宝胶囊等常常作为治疗蛋白尿的中医补充。此外，可给予患者口服小剂量细胞毒性药物治疗 (环磷酰胺 2 mg / kg·天 )，持续 8～12 周，待症状缓解，再考虑患者的肿瘤内科用药方案。处理原则见表13.1。

2. 非蛋白尿相关肾毒性：不同于 AA-TKIs，ICIs 引起的肾损伤一般以肌酐升高为首发症状，在开始 PD-1 抑制剂治疗后的 3～10 个月出现[19]。ICIs 所致肾毒性常常无症状，但少尿、血尿、外周性水肿、厌食偶有报道。如患者有血清肌酐的进行性升高不伴随尿蛋白升高，应警惕肾损伤的可能。在免疫治疗开始前、间隔期均应监测血清肌酐水平。若肌酐升高持续超过 2～3 天，应每周 (1 级)或每隔 2～3 天 (2 级)监测肌酐水平。除其它因素 (比如成分不明的中成药等)造成的肾功能紊乱也非常重要，对疑似免疫相关的肾病患者，肾脏活检对于确定病因和指导治疗很有必要。肾毒性的治疗效果一般比较好，出现 2～3 级肾损伤需暂停 AA-TKIs 和 ICIs，若迅速获得治愈，患者可以继续两药的联合治疗；如果 2～3 级肾损伤迁延不愈或复发，或是出现更严重的 4 级毒性，应停止两种药物的治疗。出现任何 ≥ 3 级持续性肾损伤或接受糖皮质激素治疗后再次出现肾毒性的患者，推荐转肾脏病专科治疗，并不再重启 ICIs 的治疗。是否重启 AA-TKIs 需要根据患者的实际情况由肿瘤科医师和肾内科医师共同决定。处理原则见表13.2。

表13 肾毒性的基本建议Tab.13 Recommendations for renal disorders 表13.1 蛋白尿

(八)伤口并发症

主要为 AA-TKIs 的不良反应，多见于围术期使用过AA-TKIs，与 ICIs 治疗基本无关。术前应与手术医师协商，根据患者的病情需要，共同探讨围术期药物治疗结束及开始的时间，避免药物对伤口的影响。不同 AA-TKIs 半衰期不同，一般建议术前暂停口服靶向药物的 4～6 个半衰期，术后停药约 8～10 个半衰期后再口服药物。此外，不同手术方式创伤大小不同，愈合时间不同，具体停药时间还应结合手术方式而定。值得一提的是，AA-TKIs 容易蓄积在脂肪组织中，而肌肉组织及表皮组织的含量不高，建议在伤口处理及清创手术的时候，去除多余的脂肪成分，有助于创面的愈合。处理原则见表14。

表14 伤口并发症的基本建议Tab.14 Recommendations for wound problems

(九)血液 / 淋巴系统毒性

与肉瘤患者接受的高强度一线化疗相比，无论 AA-TKIs还是 ICIs，出现骨髓抑制比率并不高，罕见 3 级以上不良反应。肉瘤患者在使用两药联合治疗时，往往已经接受过高强度一线化疗，骨髓储备较差，在长期不给予骨髓造血因子刺激的情况下，有可能本身白细胞、血色素、血小板水平较低，但往往是 1～2 级水平。在开始联合治疗前，须进行基线血常规检查，必要时增加网织红细胞检查，明确骨髓造血状态。在开始治疗后，每 3 周复查血常规，1～2 级骨髓毒性，可挽救性使用重组人粒细胞刺激因子(白细胞、中性粒细胞降低 )，重组人血小板生成素、艾曲波帕 / 阿法曲波帕 / 海曲波帕或白介素-11 (血小板降低 )，无需停止联合治疗。

若出现 3 级以上不良反应，首先暂停 AA-TKIs 的给药 4～6 周期，并给予上述挽救性治疗，必要时输注血小板，并完善骨扫描或 PET-CT、骨盆核磁等检查，结合碱性磷酸酶 (骨肉瘤 )、乳酸脱氢酶 (尤文肉瘤)的水平，除外肿瘤浸润导致的骨髓增殖异常。若停药并经过挽救性治疗后明显好转，说明与 AA-TKIs 的关系更为密切，ICIs 继续使用，待降至 1 级及以下时可降低 AA-TKIs 的剂量重新挑战给药。若停药并经过挽救性治疗后骨髓抑制未能解除，须进行骨髓穿刺，除外肿瘤浸润导致的骨髓增殖异常，若未见肿瘤浸润，说明与 ICIs 的关系更为密切，可开始糖皮质激素的治疗。处理原则见表15。

表15 血液 / 淋巴系统毒性的基本建议Tab.15 Recommendations for blood and lymphatic system disorders

(十)肝炎

两药均可引起肝炎，两者常表现为叠加效应，例如阿帕替尼单药治疗骨肉瘤时胆红素升高发生率 18.9%，联合PD-1 后胆红素升高比率升至 51.2%[2-3,54]。同样丙氨酸氨基转移酶 (ALT)和天冬氨酸氨基转移酶 (AST)升高的发生率分别从单药的 2.7%、2.7% 升高至 39.5% 和 41.9%[2,56]。值得一提的是，在一些非肉瘤患者中，肝毒性常常成为两药连用时剂量爬坡的剂量限制性毒性[14]，如肾癌。因此对于肝毒性需特殊引起重视。在免疫治疗前、单次治疗后，需检查肝功能，以明确肝酶的变化。此外，药物性肝炎的诊断须要排除其它引起肝损伤的因素，包括病毒感染、酒精以及其它药物或肿瘤进展引起的肝损伤。血栓、胆管梗阻也须要通过影像学检查来排除。若除外了其它因素，由于两种药物导致肝毒性出现的时间均为数周至数月，因此从出现时间难以区分相关性。

从表现形式上来看，AA-TKIs 单药引起肝炎在轻度时可仅表现为转氨酶升高，不伴随胆红素升高，在排除患者本身可能存在脂肪肝的原因后，可口服天晴甘平及葡醛内酯片等甘草酸酯类抗炎药物处理，也可观察酶学变化的趋势再给与处理。此外，AA-TKIs 亦可导致肝胆管上皮细胞缺血坏死，肝胆管内压力增高，胆汁排泄障碍，引起胆汁淤积，导致胆红素升高，建议积极给与降胆化瘀的处理，可以给与口服熊去氧胆酸胶囊以及静脉使用丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗。

单纯免疫治疗引起的肝炎发生率不高，通常为无症状性免疫相关性肝炎，表现为 ALT、AST 升高，伴或不伴胆红素升高。对于复杂的肝炎病例推荐行肝活检。其中免疫性肝炎常常示肝细胞受损 (急性肝炎 )、合并肝窦间隙细胞浸润、中央肝静脉损伤和内皮细胞炎症，类似于自身免疫性肝炎的表现或以胆道损伤表现为主 (胆道型，合并门脉症)[59-60]。值得一提的是，同时存在肝酶及胆红素升高的情况时，属于药物性肝损害 2 级及以上，应及时中止AA-TKIs 及 ICIs 药物治疗，分析原因，并给与激素冲击治疗，促使肝损伤的恢复。待肝毒性恢复后，若病情需要，可首先尝试恢复 AA-TKIs 的治疗。当出现肝损害时，处理原则见表16.1。

肝功能衰竭为严重的药物性肝损害的并发症，应及时监测患者的一般情况，避免其发生。当患者发生严重的厌食、乏力及一般情况恶化时，应密切监测肝功能的情况，以免漏失了早期治疗的时机。当出现肝功能衰竭 3 级及以上时，建议转往专业的肝病科或重症监护病房 (intensive care unit，ICU)处理。处理原则见表16.2。

表16 肝脏毒性的基本建议Tab.16 Recommendations for hepatic disorders 表16.1 药物性肝损害

表16.2 肝功能衰竭

中国很多恶性肿瘤患者合并有慢性病毒性肝炎，而在肉瘤中使用 AA-TKIs 和 (或)ICIs 治疗合并 HBV 或 HCV感染患者的数据并不充分。但在合并 HBV 感染的肝癌患者中[61-63]，接受阿帕替尼或索拉非尼治疗后并未表现出增多的肝毒性或病毒激活，疗效与非感染组患者类似。对于 ICIs 的治疗，在此类患者中单独使用 ICIs 未增加病毒激活的风险，其对治疗的反应率和肝毒性与非感染人群类似[64-65]。对于两药合用方面，RESCUE 研究证明阿帕替尼联合卡瑞丽珠单抗对于合并 HBV 感染患者是安全有效的[63]。虽然从药理上讲，抗病毒药物大部分存在与AA-TKIs 的相互作用，有导致 AA-TKIs 或抗病毒药物蓄积的风险，但经验证明使用是安全的，在密切监测病毒载量和肝毒性的基础上，抗病毒治疗期间可以尝试两药联合的治疗。

(十一)胰腺毒性

两种药物引起胰腺炎的风险都不高。在肉瘤领域胰腺炎的发生尚无报道。借鉴其它瘤种的临床试验结果，一项针对多瘤种使用 AA-TKIs 造成胰腺炎的 Meta 分析显示[66]，对比未使用 AA-TKIs 的患者，使用 VEGFR-TKIs 后发生胰腺炎和重症胰腺炎的风险分别提高至 1.95 倍 (P=0.042，95%CI：1.02～3.70)和 1.89 倍 (P= 0.069，95%CI：0.95～373)，其中肿瘤类型和 VEGFR-TKIs 具体类型对发生比率无明显影响。对于免疫检查点抑制剂，不同药物类型胰腺炎的发生率不同[67]，其中 CTLA-1 单抗发生率为 0.9%～3.0%，PD-1 单抗发生率为 0.5%～1.6%，PD-1联合 CTLA-4 单抗发生率为 1.2%～2.1%。药物导致的胰腺炎可表现为急性有症状的胰腺炎，也可仅表现为淀粉酶或脂肪酶的升高。

由于直接药物性胰腺炎发生率低，当患者在联合治疗过程中，出现无症状或有症状的胰腺炎时，首先应除外其它因素导致的胰腺炎，包括肿瘤压迫或侵犯胰腺、暴饮暴食、炎症性肠病、肠易激综合征、肠梗阻、胃轻瘫、恶心 / 呕吐、糖尿病等因素。药物性胰腺炎作为排除诊断。若患者无腹痛等胰腺炎症状，仅出现酶学指标升高时，处理原则见表17.1；当患者出现腹痛等急性胰腺炎的症状时，处理原则见表17.2。

表17 胰腺毒性的基本建议Tab.17 Recommendations for pancreatic disorders 表17.1 无症状性淀粉酶 / 脂肪酶升高

表17.2 急性胰腺炎

(十二)骨关节与肌毒性

对于肉瘤患者，肿瘤本身可造成病灶位置的骨关节 /肌肉疼痛，本章节所指的疼痛是指与肿瘤病灶无关、原因不明的骨关节和肌肉疼痛。AA-TKIs 本身可引起骨与肌肉的疼痛，ICIs 使用过程中也会出现类似疼痛，但是炎性关节炎的出现考虑与 ICIs 的相关性更强，总体在临床研究报道发生率可高达 40%[68]，大小关节均可受累，在开始治

(未完下期待续 )