抗骨质疏松药物对肩袖修补术后腱骨愈合及再撕裂的影响

汪青 黄昊强 钱平康 徐锋

肩袖撕裂 (rotator cuff tears，RCT)是引起中老年人群肩痛的常见原因[1]。开放或关节镜下肩袖修补术是治疗RCT 的有效方法，能够缓解肩关节疼痛，改善肩关节功能。但是肩袖修补术后仍有较高的再撕裂率[2]。肩袖修补术后再撕裂的危险因素主要有：初始的撕裂大小、肌腱回缩、脂肪浸润、患者年龄、骨骼质量及吸烟状况等[3-6]。研究发现，骨质疏松症既是 RCT 的危险因素，也是肩袖修补术后再撕裂的危险因素[7-8]。因此，对于合并骨质疏松的 RCT 患者，及时的抗骨质疏松治疗，可能有利于减少术后再撕裂的发生。

一、骨质疏松是 RCT 的危险因素

Hong 等[8]开展了一项基于人群的回顾性队列研究，使用台湾地区保险研究数据库，共纳入了 21066 例受试者，其中，骨质疏松症组 3511 例，对照组 17555 例，在7 年的随访期内，观察 RCT 的发生率。结果显示，骨质疏松症患者的 RCT 发生风险是非骨质疏松症患者的 1.79倍，且女性高于男性。研究者进一步的分层分析提示，骨质疏松症和 RCT 之间的关系不受年龄影响，这表明，骨质疏松症不是衰老的替代因素，而是 RCT 发生的独立危险因素。既往有研究发现，RCT 发生率随着年龄的增加而升高[9]，而 Hong 等[8]的结果显示，骨质疏松症人群 RCT发生率升高可能并不仅仅是由于年龄，还可能与骨代谢异常有关。

二、骨质疏松影响腱骨愈合，增加肩袖修补术后再撕裂

Chuang 等[7]的一项研究，纳入了 272 例肩袖全层撕裂行手术修补的患者，随访发现肩袖愈合失败率为22.8%。其中骨质疏松是独立危险因素，与骨量正常组相比，骨质疏松组及骨量减少组肩袖愈合失败的可能性升高 7.25 及 4.38 倍。陈胜等[10]的一项前瞻性研究，纳入了74 例 RCT 患者，按照术前骨密度分为骨量正常组，骨量减少组及骨质疏松组，3 组患者均进行了关节镜下肩袖修补术，术后随访 12 个月，结果显示，骨量减少组及骨质疏松组的再撕裂率显著高于骨量正常组 (26.1%、40.9%vs.4.2% )。

腱 - 骨界面的愈合不良是肩袖修补术后再撕裂的主要原因，骨质疏松影响腱 - 骨界面的愈合，主要机制有：

(1)骨质疏松影响肩袖修补术的稳定性。一方面，肱骨头结节区的骨密度与锚钉拔出力成正相关，在局部骨质疏松的情况下，容易出现锚钉与骨床松动。另一方面，骨质疏松常合并有成骨细胞增殖减少、凋亡增多、矿化能力减弱，影响铆钉与骨的结合，最终导致肩袖附着点固定强度，导致无法提供良好的微环境来促进腱骨愈合。Tingart等[11]在尸体标本上研究肱骨大结节骨密度与锚钉拔出力之间的关系，结果表明，肱骨大结节骨密度与缝合锚钉拔出强度呈正相关。Yakacki 等[12]进一步的研究发现，锚钉拔出力与肱骨头骨密度及骨微结构均有关系。

(2)破骨细胞异常活跃影响腱骨愈合。Xu 等[13]使用骨质疏松兔子模型研究骨质疏松对肩袖腱骨愈合的影响，结果发现，在肩袖修补术后早期，腱骨愈合界面愈合不良与破骨细胞异常活跃有关。Schanda 等[14]发现，腱骨界面出现了大量的破骨细胞，与肱骨头骨密度下降有关，进而导致肩袖修补术后较差的生物力学特性。

(3)软骨再生能力下降影响腱骨愈合。正常的腱骨界面由肌腱、纤维软骨、钙化软骨及骨四层结构。纤维软骨区是腱骨界面特征性的结构，具有缓冲应力，减少损伤的作用[15]。而肩袖修补术后，腱骨之间不能形成正常的纤维软骨层，是肩袖修补术后再撕裂的重要原因。因此，软骨再生对于腱骨愈合至关重要。研究发现，腱骨界面中，骨髓间充质干细胞成软骨分化有利于形成纤维软骨区[16]。然而，骨质疏松往往合并骨髓间充质干细胞功能异常，其增殖能力差，成脂分化增多而成骨及成软骨分化减少[17-18]，造成腱骨界面软骨再生能力下降，影响纤维软骨形成。

(4)雌激素水平下降影响腱骨愈合。骨质疏松症往往合并性激素 (特别是雌激素)水平下降。研究发现，雌激素与腱骨愈合有关。Maman 等[19]报道，在体外细胞研究中，雌激素与肌腱细胞的雌激素受体结合，促进肌腱细胞的增殖。Tanaka 等[20]构建了去卵巢大鼠模型评价雌激素缺乏对肩袖修补术后腱骨愈合的影响，结果显示，雌激素缺乏导致腱骨界面生物力学性能下降和软骨样组织发育不良，从而影响肩袖腱骨愈合。

(5)炎症因子及免疫细胞影响腱骨愈合。骨质疏松常伴有免疫系统持续低度激活，促炎因子如 IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子 α (tumor necrosis factor α，TNF-α)等表达量增加，阻碍肌腱愈合[21]。Gulotta 等[22]的研究发现，TNF-α不利于腱骨愈合，TNF-α 的抑制剂能够改善腱骨界面的生物力学强度。另外，骨腱界面愈合的过程中，巨噬细胞起着重要作用。巨噬细胞先向 M1 型极化，介导炎症反应，清除坏死组织，随后向 M2 型极化，抑制炎症反应，促进组织修复。有研究发现，M2 型巨噬细胞有利于纤维软骨形成[23]，因此，巨噬细胞极化的时空顺序及表达水平对于腱骨界面的愈合至关重要。Dou 等[24]发现，骨质疏松动物模型髓腔内 M1 型巨噬细胞的比例远高于 M2 型，M1 型巨噬细胞分泌的炎症因子，如 TNF-α，促进疤痕形成，不利于腱骨界面的愈合[22]。

(6)骨质疏松导致肌肉减少及脂肪浸润，增加肩袖术后再撕裂风险。Thomopoulos 等[25]研究表明，肌肉负荷在腱骨连接部发育过程中起着重要的作用。骨质疏松常合并肌肉减少及脂肪浸润[26-30]。肩部肌肉病变及脂肪浸润，力学刺激及负荷减少，影响纤维软骨形成，导致腱骨愈合不良，最终引起肩袖术后再撕裂[7,31]。

(7)维生素 D 缺乏与肩袖修补术后再撕裂。维生素 D对骨重建具有重要的影响[32]，骨质疏松症常合并维生素D 缺乏。研究发现，维生素 D 通过抑制基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)及抑制 TNF-α 等机制促进腱骨愈合[33-34]。O’Donnell 等[35]及陈俊等[36]的研究均表明，维生素 D 缺乏是肩袖术后再撕裂的危险因素。Angeline 等[37]的研究表明，维生素 D 缺乏影响纤维软骨及胶原形成，不利于腱骨界面愈合。

三、抗骨质疏松药物治疗有利于腱骨愈合，减少肩袖修补术后再撕裂

骨质疏松影响腱骨界面愈合，增加肩袖修补术后再撕裂，因此抗骨质疏松药物治疗可能有利于减少合并骨质疏松的肩袖修补术后再撕裂。目前治疗骨质疏松症的药物主要有骨健康基本补充剂 (钙剂及维生素 D )、骨吸收抑制剂(双磷酸盐类、降钙素、雌激素、选择性雌激素受体调节剂、RANKL 抑制剂、骨硬化蛋白抑制剂 )、骨形成促进剂(甲状旁腺激素类似物 )、其它类 (维生素 K2、锶盐等)及中药 (骨碎补总黄酶制剂、淫羊藿苷制剂等)[38]。

甲状旁腺激素类似物是一种骨形成促进剂，间断小剂量使用能够刺激成骨细胞活性，促进骨形成。研究发现，甲状旁腺激素类似物能够促进腱骨愈合，减少肩袖术后再撕裂。Chen 等[39]构建骨质疏松兔子模型，研究骨质疏松对腱骨愈合的影响及特立帕肽 (Teriparatide)的治疗作用，研究结果显示，骨质疏松影响腱骨愈合，骨质疏松组的失效应力下降，且与骨密度具有相关性。特立帕肽治疗有效的提高了肱骨头的骨密度，促进腱骨愈合，改善了局部的生物力学性能。类似的，Duchman 等[40]的研究也证实，在急性肩袖损伤修补模型中，应用特立帕肽有利于腱骨愈合，改善局部的生物力学强度。Xu 等[41]构建去卵巢大鼠 RCT 模型，行肩袖修补术后给予阿巴帕肽(Abaloparatide)治疗，结果显示，阿巴帕肽能够促进腱骨愈合，改善腱骨界面的生物力学，且效果优于地舒单抗。Oh 等[42]开展了一项前瞻性研究，共纳入 155 例 RCT 患者，均进行了关节镜下的肩袖修补术，其中一组给予特立帕肽治疗 3 个月，随访 1 年发现，特立帕肽组的再撕裂率低于对照组 (16.1%vs.33.9%，P= 0.037 )。

Romosozumab 是一种骨硬化蛋白抑制剂，通过与骨硬化蛋白结合，抑制其活性，阻断 sclerostin-LRP-5 / 6 通路并激活 Wnt 信号通路，抑制骨吸收、促进骨形成。Shah 等[43]的研究发现，使用骨硬化蛋白抑制剂后，与对照组相比，骨质疏松小鼠的骨密度升高，腱骨界面的生物力学性能改善，强度及刚度均有显著提高。雷洛昔芬(Raloxifene)是一种选择性雌激素受体调节剂，在骨骼与雌激素受体结合后，发挥类雌激素作用，抑制骨吸收、增加骨密度。Kim 等[44]发现，雷洛昔芬联合维生素 D 可以提高骨质疏松大鼠肱骨头骨密度，促进肩袖腱骨愈合，改善局部生物力学性能。

表1 抗骨质疏松药物对于肩袖修补术后腱骨愈合及再撕裂影响的相关研究Tab.1 Related studies on the effects of anti-osteoporosis drugs on tendon bone healing and re-tearing after rotator cuff repair

双磷酸盐 (Bisphosphate)是焦磷酸盐的稳定类似物，其与骨骼羟基磷灰石的结合力高，能够结合到骨重建活跃的骨表面，抑制破骨细胞功能。双磷酸盐对于腱骨愈合及肩袖术后再撕裂的影响仍有争议。Xu 等[13]的一项研究发现，利塞膦酸 (Risedronate)能够抑制破骨细胞，提高骨质疏松小鼠肱骨头骨密度，促进肩袖腱骨愈合。Lee 等[45]的一项前瞻性研究，纳入了 90 例接受肩袖修补术的患者，其中 30 例骨质疏松患者接受唑来膦酸治疗，对照组为 60 例非骨质疏松患者，结果显示，两组再撕裂率分别为13.3% 和 25.0%，说明使用唑来膦酸能够降低肩袖修补术术后再撕裂。Cancienne 等[46]开展了一项回顾性的队列研究，观察骨质疏松及双磷酸盐治疗对肩袖修补术后再撕裂的影响，研究共纳入了 2706 例，其中骨质疏松组 902 例，非骨质疏松组 1353 例。结果显示，骨质疏松组的再撕裂率明显高于非骨质疏松组 (6.58%vs.4.51，P= 0.008 )，骨质疏松组患者是否使用双磷酸盐与术后再撕裂无关 (6.65%vs.6.54，P= 0.718 )。可见，双磷酸盐对于腱骨愈合及肩袖术后再撕裂的影响仍存在争议，原因可能是实验设计和研究方法不同。Lee 等[45]是一项前瞻性研究，纳入研究患者的年龄均＞60 岁，肩袖撕裂＞2 cm 的女性患者。Cancienne等[46]是基于数据库的一项回顾性队列研究，纳入受试者的年龄、性别、药物使用情况均与 Lee 等[45]的研究不同。

总之，在中老年人群中，尤其是绝经后女性中，RCT合并骨质疏松非常常见。大量的研究表明，骨质疏松影响腱骨愈合，增加肩袖修补术后再撕裂的风险。一些动物实验及临床研究提示，抗骨质疏松药物治疗有利于腱骨愈合并减少肩袖修补术后再撕裂。然而，抗骨质疏松药物用于肩袖修补术的患者，仍须注意一些问题：(1)甲状旁腺激素类似物效果明确，但长期使用有诱发骨肉瘤的风险[38]；(2)双磷酸盐对于肩袖术后腱骨愈合的影响仍有争议；(3)骨硬化蛋白抑制剂、雷洛昔芬等只有少量的动物实验，证据仍不充分。

另外，值得注意的是，降钙素是临床治疗骨质疏松症的常用药，特别对于抑制围术期的急性骨丢失及缓解疼痛具有显著的效果，也有动物研究发现降钙素促进跟腱腱骨愈合[47]，因此降钙素是否能够用于促进肩袖术后腱骨愈合，减少术后再撕裂值得尝试。最后，中药具有多途径多靶点的特点，能够调控骨代谢治疗骨质疏松[48-49]，同时也能够促进腱骨愈合[50]，但是目前的研究质量普遍较低，后续仍须进一步开展高质量的动物及临床研究。