异甘草酸镁药理与临床研究进展

欧明洪

(四川省达州市中心医院，四川 达州 635000)

异甘草酸镁(magnesium isoglycyrrhizinate)为天然甘草酸的立体异构体镁盐。现代研究证实，甘草酸存在18 α和18 β两种立体异构体，通过作用于激素受体，影响离子通道(抑制钙离子)，激活或抑制酶的活性，调节物质代谢，调节胆碱能神经的兴奋性，具有肾上腺皮质激素样作用，呈现明显的抗炎和免疫调节效应[1-2]。而异甘草酸镁为18 α甘草酸，亲脂性大于 β异构体，在体内更易与受体蛋白和类固醇激素的靶细胞受体结合而发挥抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用。现就异甘草酸镁的药理作用与临床研究进展作一综述。

1 药代动力学特征与正常人体耐受性

为探讨异甘草酸镁注射液在人体内的药代动力学特征，孙黎等[3]对9名健康志愿者单剂量静脉滴注3种不同剂量(100，200，300 mg)的异甘草酸镁注射液，在设计的时间点取静脉血，采用高效液相色谱-紫外检测法测定血浆药物浓度。结果表明，健康志愿者静脉滴注异甘草酸镁注射液后的体内过程呈线性特征，血药浓度-时间数据符合一级消除的二房室模型，这与沈金芳等[4]的研究结果一致，提示异甘草酸镁与甘草酸及其他甘草酸盐类药物相比，消除速率较慢，有利于慢性肝炎的治疗。为评价异甘草酸镁注射液在健康志愿者体内的安全性和耐受性，李肖玲等[5]观察了单次静脉滴注异甘草酸镁注射液100 mg，200 mg，300 mg以及连续给药7 d，每天1次，每次200 mg的影响。结果单次给药后即刻及给药后1，8，24 h，受试者的生命体征和实验室指标与给药前比较均未发现异常变化;连续给药后第4天和第8天，受试者生命体征和实验室指标均在正常范围内。表明正常人体对异甘草酸镁注射液具有良好的耐受性，推荐每日剂量为100～200 mg。

2 药理作用

2.1 对肝细胞增殖的影响

陈尉华等[6]用含不同质量浓度(0，0.001，0.01，0.1，1.0，10.0，100.0 g/L)异甘草酸镁的培养基培养肝细胞，结果与空白对照组比较，培养基所含异甘草酸镁质量浓度为1.0 g/L时，对张氏肝细胞具有明显的促进增殖作用，质量浓度为10.0 g/L时，其促增殖作用达到最高峰，而质量浓度为100.0 g/L时，则出现明显的抑制作用。表明异甘草酸镁对肝细胞的增殖具有明显影响，在一定剂量范围内对肝细胞具有明显的促进增殖作用。陈尉华等[7]还研究发现，一定质量浓度范围的异甘草酸镁对大鼠肝星状细胞(HSC)的增殖具有显著的抑制作用;在次氮基三乙酸铁(Fe-NTA)诱导的氧应激中，一定质量浓度范围的异甘草酸镁可有效提高HSC的超氧化物歧化酶(SOD)活性和降低丙二醛(MDA)含量。提示异甘草酸镁对HSC的增殖具有明显抑制作用，并且对Fe-NTA诱导的氧应激具有保护作用。

2.2 对肝损伤模型的保护作用

董丽萍等[8]以 D-氨基半乳糖(D-Gal)建立小鼠急性肝损伤模型，研究异甘草酸镁对模型小鼠的保护作用，结果显示异甘草酸镁可明显降低丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬酸氨基转移酶(AST)的活性(P＜0.01)以及肝组织中MDA、黄嘌呤氧化酶、一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶、诱生型一氧化氮合酶的含量，升高肝组织中SOD和谷胱甘肽过氧化物酶的含量;光镜下可观察到异甘草酸镁能减轻小鼠肝脏坏死性病理改变。提示异甘草酸镁对 D-Gal诱导的小鼠急性肝损伤具有良好的保护作用。鲍启德等[9]通过研究异甘草酸镁对四氯化碳(CCl4)诱导急性肝损伤小鼠模型的保肝降酶作用及其对肝组织中核因子-κB(NF-κB)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)表达的影响，发现异甘草酸镁可减少NF-κB及ICAM-1表达并减轻肝损伤程度。顾新等[10]的研究也证实了这一点，并推测该作用机制与其抗自由基、提高抗氧化酶的活性有关。

在王佩等[11]观察异甘草酸镁治疗大鼠慢性CCl4肝损伤的疗效试验中发现，异甘草酸镁能显著降低慢性CCl4肝损伤大鼠的血清转氨酶、唾液酸、透明质酸以及血浆NO、肝组织羟脯氨酸含量，且呈剂量依赖性，还可减轻肝组织炎症及纤维化，提示异甘草酸镁对大鼠CCl4慢性肝损伤具有治疗作用。

在异甘草酸镁对 D-Gal和弗氏全佐剂(FCA)诱发的小鼠慢性免疫性肝损害模型影响的观察试验中[12]发现，异甘草酸镁能明显改善模型小鼠的肝功能并降低血浆NO水平，使肝组织损伤减轻，提高小鼠存活率，并显示出剂量依赖性。提示异甘草酸镁对D-Gal/FCA诱发的小鼠慢性免疫性肝损伤模型具有治疗作用。

2.3 对内毒素致休克的防治作用

内毒素的主要成分为脂多糖，是革兰阴性菌致病的主要物质，在多种危急重症中起着重要作用。陈祖武等[13]为探讨异甘草酸镁对小鼠和家兔内毒素休克的防治作用及其可能机制，通过小鼠内毒素休克死亡试验，发现异甘草酸镁80 mg/kg预防组小鼠的存活率显著升高(P＜0.05);通过家兔内毒素休克试验，发现异甘草酸镁各剂量预防组家兔平均动脉压和心率均有明显上升(P＜0.05)，血清中MDA含量升高程度均低于内毒素组(P＜0.05)。表明异甘草酸镁对内毒素休克有防治作用，且该作用可能与减轻自由基的损伤有关。

3 临床应用

3.1 治疗急慢性肝炎

龙启强等[14]用异甘草酸镁治疗慢性乙型病毒性肝炎，总有效率为88.37%，患者症状、体征、肝功能及肝纤维化指标均明显改善(P＜0.01)，乙肝病毒DNA定量及电解质无明显改变(P＞0.05)，且未见严重不良反应发生，提示异甘草酸镁对治疗慢性乙型病毒性肝炎安全有效。另有报道，异甘草酸镁治疗病毒性肝炎的总有效率为96.3%[15];治疗慢性重型肝炎的有效率达73.3%，在改善肝功能指标和促进肝细胞再生方面优于促肝细胞生长素，且未出现不良反应[16]。此外，异甘草酸镁联合血塞通能够显著改善非酒精性脂肪性肝炎患者的肝功能及血脂指标[17]。

3.2 治疗药物性肝损害

在一项临床疗效研究中发现[18]，异甘草酸镁可明显改善药物性肝损害的临床症状和肝功能指标，且谷氨酸氨基转移酶(ALT)复常时间短、速度快，不良反应少。另一项临床观察中，异甘草酸镁治疗急性药物性肝损伤的显效率达76.5%，总有效率达94.1%[19]。

3.3 治疗肾病综合征出血热

肾病综合征出血热是以全身小血管和毛细血管广泛损害为主要病理变化的综合征。姚上志等[20]采用异甘草酸镁注射液治疗肾病综合征出血热，治疗组在血小板恢复时间、肝肾功能恢复时间、渗出及充血时间、尿蛋白消失时间方面，明显优于对照组，经统计学处理有显著性差异。表明异甘草酸镁注射液用于治疗肾病综合征出血热疗效确切、副作用少，可能与其诱生内源性干扰素、抑制病毒复制、促进肾损伤修复等多重作用有关。

3.4 在肝动脉栓塞化疗(TACE)术治疗肝癌时的护肝作用

TACE是治疗中晚期肝癌的首选方案，但我国大部分肝癌患者有肝硬化基础性疾病，存在不同程度的肝功能不全。TACE可加重肝功能损伤，甚至导致肝衰竭，因而影响TACE的临床效果。有研究表明[21]，TACE治疗后立即给予异甘草酸镁可拮抗TACE的副反应，治疗组栓塞化疗后综合征和浮肿、腹腔积液发生率明显低于对照组，血细胞减少情况明显优于对照组。

3.5 改善调节性T细胞的免疫调节功能

原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种肝内胆管呈现慢性非化脓性肉芽肿胆管炎的自身免疫性肝脏疾病，患者存在免疫功能紊乱，肝内和外周血中调节性T细胞均有显著下降，并且在维持免疫耐受中起重要作用[22]。李明等[23]对住院未经激素治疗的PBC患者随机分为异甘草酸镁治疗组和熊去氧胆酸对照组，治疗4周后治疗组肝功能各项指标均明显改善，与对照组比较有显著性差异;同时，治疗组外周血中调节性T细胞的比例治疗后明显上升，而对照组无显著性变化。推测异甘草酸镁可能通过改善调节性T细胞的免疫调节功能，抑制自身反应性T细胞对胆管细胞和肝脏的损害。

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