钯催化的交叉偶联反应
——2010 诺贝尔化学奖简介

李 媛 马宏佳 葛春洋 杨民富

（南京师范大学化学与材料科学学院 江苏 南京 210097）

2010 年10 月6 日瑞典皇家科学院诺贝尔颁奖委员会把今年的诺贝尔化学奖授予美国科学家79 岁的理查德－赫克（Richard Heck）、日本科学家75 岁的根岸英一（Ei－ichi Negishi） 和日本科学家80 岁的铃木章（Akira Suzuki），三位科学家因研发“有机合成中钯催化的交叉偶联”而获得2010 年的诺贝尔化学奖。 媒体戏称三位为“高龄三人组”，而获奖正是对他们多年锲而不舍的研究精神和研究成果的肯定。

理查德－赫克

根岸英一

铃木章

一、三位科学家的生平事迹

理查德·赫克，美国科学家。1931 年出生于美国马萨诸塞州。 1954 年在加州大学洛杉矶分校获得博士学位，指导教授是化学家绍尔·温施泰因。 之后，他前往瑞士苏黎世联邦理工学院， 不久后又回到加州大学洛杉矶分校。 1957 年，他开始在位于特拉华州威尔明顿的赫克力士公司工作。 其间，研究屡出成果，使得他在1971 年进入特拉华大学的化学与生物化学系就职。 1972 年，发明“赫克反应”。 赫克在特拉华大学一直工作到1989 年退休。 现仍为那里的化学与生物化学系名誉教授。 特拉华大学自2004 年起，将一个讲师职位以赫克的名字命名。

根岸英一，日本公民。1935 年出生于中国长春。1963年从美国宾夕法尼亚大学获得博士学位。1966 年成为美国普渡大学的博士研究员， 指导教授为获1979 年诺贝尔化学奖的赫伯特·布朗（Herbert Brown）。 1977 年，发明“根岸反应”。 根岸现为美国普渡大学化学教授。 当根岸教授在大教室照常讲授他的课程 “有机化合物的性质”时，校方向大家介绍“根岸教授今天获得了诺贝尔化学奖”，300 人的大教室满是口哨、喝彩和掌声。下课前有个学生问：“周五的课还上吗？ ”“拿诺贝尔奖的人更要按时上课！ ”根岸的一句话，引来了满堂的欢笑。

铃木章，日本公民。1930 年出生于日本北海道。1959年在北海道大学获得博士学位。 1963 年－1965 年，铃木章在美国普渡大学赫伯特·布朗教授指导下完成博士后研究。1973 年起在北海道大学任教授。1979 年，发明“铃木反应”。 铃木教授的论文数量不多，且大都以日文的形式发表在了日本的学术刊物上。 但是，他的研究非常严密，做出来的结果经得起反复推敲。 为了证实自己的研究结果具有可重复性，铃木教授不惜购买全套的新实验设备，用外部的试剂来反复实验，在完全证明“铃木反应”后，他才发表了论文。 1994 年铃木退休。

2010 年诺贝尔化学奖有些有趣的地方，如：三位获奖者均为75 岁以上高龄； 三位获奖者分别独自发明了一种“钯催化的交叉偶联反应”，并均为以各自的名字命名，得到学界的认可；这些反应均发明于20 世纪70 年代。 实际上，直到1990 年，人们依然没有找到具体使用“钯催化的交叉偶联反应”的产业，但到了21 世纪“钯催化的交叉偶联反应”忽然被发现在医药产业上能得到大量的运用。 世界数家大型制药公司开始使用这个反应生产治疗高血压、肾脏病等方面的药物。 日本医药公司用铃木反应生产的降压药，2009 年在日本国内就有1400亿日元（约120 亿人民币）的销售额。 电子领域也开始瞩目“钯催化的交叉偶联反应”，相关成果不断被推出，手机等屏幕上使用的有机电子发光材料（OLED）便是其中的一种，因为使用了铃木反应，屏幕变得更加清晰了。

另外，2010 年的诺贝尔化学奖的两位得主根岸和铃木“师出同门”，他们都曾在美国普渡大学赫伯特·布朗教授指导下作研究。 而布朗教授也是诺贝尔化学奖获得者，真可谓名师出高徒。

二、有机合成中的钯催化交叉偶联反应

合成药物、塑料等化学品时，需要用小的有机分子组成大的、复杂的大分子，需要将碳原子连接在一起。 但碳原子很稳定，碳原子之间不易发生化学反应。 为了合成复杂的有机大分子，科学家要通过某些方法让碳的化学性质变活泼，更容易发生反应，如利用格利亚试剂等。这类方法能有效地制造出很多简单有机物，但当化学家们试图合成更为复杂的有机物时，往往有大量副产物产生，赫克、根岸和铃木的研究成果“钯催化的交叉偶联反应”解决了这一难题。 交叉偶联，就是两个不同的有机分子通过反应连在了一起（英文中交叉偶联为crosscoupling，同种分子偶联为homo coupling）。 1969 年，理查德·赫克研究出了后来被称为“赫克反应”的方法，利用烯烃在钯催化作用下合成大分子。1977 年，根岸发明“根岸反应”，用锌原子将碳原子运送到钯原子上，用有机锌试剂和卤代芳香烃的偶联来增长碳链。 1979 年，铃木用硼元素取代锌，实现类似的效果，并且毒性更低，适宜规模化生产，这就是“铃木反应”。

赫克、 根岸和铃木反应的共同特点是用钯作为反应催化剂。 钯把不同的碳原子吸引到自己身边，使两个碳原子之间的距离变得很近，容易相互结合——也就是“偶联”，而钯原子本身不参与结合。 这样的反应不需要把碳原子激活到很活跃的程度，副产物比较少，因而更加精确、高效。 正如诺贝尔化学奖评审委员会所说，三人研究成果“钯催化交叉偶联反应”向化学家们提供了“精致工具”。 目前钯催化交叉偶联反应技术已在全球的科研、医药生产和电子工业等领域得到广泛应用。

1．赫克（Heck）反应

Heck 反应是不饱和卤代烃和烯烃在强碱和钯催化下生成取代烯烃的反应，是一类形成与不饱和双键相连的新C—C 键的重要反应。 反应物主要为卤代芳烃（碘、溴）与含有α－吸电子基团的烯烃，生成物为芳香代烯烃。所用的不饱和卤化烃是一类芳基化合物。 亲电性不饱和碳（sp 或sp2杂化）与亲核性碳、氮、氧、硫、硒原子经过某些过渡金属的催化可以直接成键。 该反应的催化剂通常用Pd（0）， Pd（II）或含Pd 配合物，如氯化钯、醋酸钯、三苯基膦钯等。 载体主要有三苯基膦等。 所用碱主要有三乙胺、碳酸钾、醋酸钠等。

Heck 反应：

可更简单地表示为：

图1 Heck 反应机理

反应中一般使用Pd（＋2）作为催化剂前体，在反应中得到Pd（0）从而实现催化。具体的催化机理如图1 所示，其主要反应过程包括：1）卤代烃与Pd（0）氧化加成，生成C－Pd 中间体RPdX；2）烯烃与Pd 配位，双键被活化；3）C＝C 对C－Pd 键的顺式共平面插入，形成一个新的C－Pd键及C－C 单键；4）中间体发生顺式脱氢，即生成取代烯烃，并产生HPdX，后者被碱还原为Pd（0），从而推动催化过程继续进行。

2．根岸（Negishi）反应

Negishi 反应是指卤代芳烃和有机锌在Pd 的催化下进行的反应。 用有机锌试剂和卤代芳香烃的偶联来增长碳链。 反应中具有催化活性的是零价的金属M，反应整体上经过了卤代烃对金属的氧化加成、金属转移与还原消除这三步。1）卤代烃与Pd（0）氧化加成，生成RPdX；2）生成物与活化的有机锌试剂发生金属转移形成络合物；3）最后发生还原消除反应生成产物R－R＇。 卤素X 可以是氯、溴、碘，也可以是其他基团，比如三氯甲磺酰基或乙酰氧基，基团R 可以是烯基、芳基、烯丙基、炔基或炔丙基，而X＇ 同样可以是氯、溴、碘，R＇ 则可以是烯基、芳基、烯丙基或烷基，催化剂M 为钯，配体L 可以为三苯基膦或双（二苯基膦）丁烷。

Negishi 反应（M＝ZnBr）：

可简单地表示为：

图2 Negishi 反应机理

此反应有其特有的优点：首先，反应使用的锌试剂有非常多的官能团和衍生物可以选择，甚至可以进行原位合成，对于多种官能团的兼容性也很好，适用于芳基锌也适合于较长链的一级烷基锌。 另外，卤代烃也可以是一级卤代烷烃，较好的避免了β－H 消除反应，并且反应条件温和，选择性和产率都很好，有利于规模化生产。

3．铃木（Suzuki）反应

Suzuki 反应通常指的是卤代烃和有机硼试剂进行的交叉偶联反应，广泛应用于合成联苯类化合物。Suzuki反应的催化循环过程为：1）卤代烃与Pd（0）氧化加成，生成Pd（Ⅱ）络合物；2）生成物与碱反应生成R［Pd］OH； 3）生成物与活化的硼酸发生金属转移，生成Pd（Ⅱ）络合物；4）最后进行还原消除生成产物和Pd（0）。

Suzuki 反应：

可简单地表示为：

图3 Suzuki 反应机理

Suzuki 反应对官能团的耐受性非常好，反应有选择性，不同卤素以及不同位置的相同卤素进行反应的活性可能有差别，三氟甲磺酸酯、重氮盐、碘鎓盐或芳基锍盐和芳基硼酸也可以进行反应。 该反应将硼酸衍生物作为亲核试剂（一般是芳基硼酸）引入Pd 催化的联芳香烃制备中，由芳基锂或格氏试剂与烷基硼酸酯反应制备。 相对于其他各种金属有机试剂， 有机硼试剂有许多优点：如，它可以和许多官能团和谐相处；其副产物毒性低，且容易进行分离；许多硼试剂易于合成，对热、空气、水等稳定性好、容易操作等。

以上三种钯催化交叉偶联反应均具有选择性好、产率高、合成步骤短等优点。 利用以上反应，科学家能够在更低的温度下，使用更少的溶剂、更小的成本来制造复杂有机物，而且反应产生的废物更少，更加精准和高效。

三、获奖成果的意义和应用

如今，这三个反应经过不断改进，在化学界和工业界发挥了重要的作用，已应用于许多物质的合成研究和工业化生产。 例如Heck 反应被用于合成抗癌药物紫杉醇和抗炎症药物萘普生，铃木反应则帮助合成了有机分子中一个体格特别巨大的成员——水螅毒素。 科学家还尝试用这些方法改造一种抗生素——万古霉素的分子，用来杀灭有超强抗药性的细菌。 此外，利用这些方法合成的一些有机材料能够发光， 可用于制造只有几毫米厚、像塑料薄膜一样的显示器。 获奖成果不仅有学术价值，应用范围也很广，已经成为支撑现代工业文明的巨大力量。

虽然三人的研究对于复杂化合物合成至关重要，但研究的道路是永无止境的，其它的化学家已着手于如何改良优化三人的研究。 例如今年诺贝尔物理奖获得者在2010 年的春天发现把钯原子与石墨烯结合起来生成的固体材料可用于在水中进行Suzuki 反应。 所以如何更好地推广及改良三位科学家的研究，使他们的成果在今后的研究中更好地造福人类，激励着我们广大的科学工作者更加努力地钻研，勇攀科学高峰。

［1］ 颜美， 冯秀娟. 负载钯催化的Suzuki 偶联反应研究进展［J］.有机化学，2010，30（5）：623－632

［2］ 陈新兵，安忠维.钯催化交叉偶联反应催化剂的研究进展［J］.应用化工，2000，29（3）：29

［3］ 王宗廷，张云山，王书超，夏道宏.Heck 反应最新研究进展［J］.有机化学，2007，27（2） ：143～152

［4］ 李哲，傅尧，刘磊，郭庆祥. Ni 催化的碳（sp2）－碳和碳（sp2）－杂交叉偶联反应［J］.有机化学， 2005 ，25 （12） ：1508～1529

［5］ http：／ ／nobelprize.org／nobel＿prizes／chemistry／laureates／2010／info.html

［6］ http：／ ／tech.sina.com.cn／d／2010－10－15／11124750802.shtml