血浆vWF与儿童原发性肾病综合征高凝状态的关系及低分子肝素钙的药物干预治疗

吴冬科，杨 明，吴星恒

(南昌大学第一附属医院，南昌 330006)

儿童肾病综合征(NS)是儿科常见疾病，目前随着糖皮质激素及新型免疫抑制剂的应用，疗效不断提高。然而仍有一部分患儿治疗时间长、易复发、不易缓解、疗效差，除了病理类型外，因高凝状态引发的肾静脉、肺等多部位栓塞是影响患儿预后的主要因素之一。凝血纤溶系统的紊乱及内皮细胞损伤在NS发病过程中的作用日益受到关注［1］。其中D-二聚体(D-D)是反映机体纤溶活性的指标，血管性血友病因子(vWF)是促血栓形成的物质，又是内皮细胞损伤的标志物。本课题研究vWF水平的升高与儿童NS高凝状态的关系，并予以低分子肝素钙干预治疗观察疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择我院2005～2009年住院的NS患儿，根据以下条件入选病例:1岁≤年龄≤14岁;性别不限;符合原发性NS诊断标准;能配合医生随访观察。排除标准:先天性及继发性NS;有心、脑、肝等器质性疾病;有糖尿病、高血压病史;确诊或可疑的血液系统疾病，血小板＜10万，有出血倾向者;检测前2周用过抗凝及溶栓类药物;对低分子肝素钙过敏。

1.2 方法

1.2.1 病例分组 40例NS患儿(患病组)，采用随机单盲平行对照的实验方法分为2组，每组各20例;随机分为干预治疗组(A组)和对照治疗组(B组)，另选40例正常体检小儿做为正常对照组(C组)。正常儿童与原发性NS患儿一般情况包括年龄、身高、体质量等比较无差异。

1.2.2 治疗方法 A组在基本治疗［强的松1.5～2 mg/(kg·d)，最大剂量60 mg/d，部分患儿加用环磷酰胺冲击等综合治疗］基础上给予低分子肝素钙(立迈青)干预治疗，立迈青100 IU/(kg·d)抗凝+5%葡萄糖250 ml静脉点滴，1次/d，疗程4周。B组在基本治疗基础上予以双嘧达莫片(潘生丁)口服抗凝，疗程4周。观察治疗前及治疗后4周的血浆 vWF、D-D、AT-Ⅲ、PT、APTT、血小板计数、24 h 尿蛋白定量、血清白蛋白及胆固醇，比较各指标治疗前后的变化。观察有无出血倾向、肝功能损害、血小板减少及皮疹等副作用。测定C组血浆vWF、D-D、AT-Ⅲ、PT、APTT。

1.2.3 检测方法 采用法国STA-R全自动血凝仪检测vWF，试剂与耗材均为法国STAGO公司生产。采用福建太阳生物技术公司生产的血浆D-D测定试剂盒及酶联免疫吸附法(ELISA)测定D-D。AT-Ⅲ采用发色底物法检测。

1.2.4 高凝状态的诊断标准 APTT比正常参考值(35～45 s)缩短＞10 s，PT比正常参考值(11～14 s)缩短 ＞3 s以上，D-D ＞0.5 mg/L。

1.2.5 统计学方法 采用SPSS10.0统计软件，结果以表示，计量资料两组间比较采用t检验，多组间比较采用F检验，计数资料采用χ2检验，成组资料组间比较用轶和检验，以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组血浆vWF、D-D及AT-Ⅲ水平 见表1。

表1 各组血浆vWF、D-D与AT-Ⅲ水平的变化()

表1 各组血浆vWF、D-D与AT-Ⅲ水平的变化()

注:与 C 组比较，*P ＜0.01

组别 n vWF(%) D-D(mg/L) AT-Ⅲ(%)患病组 40 250.74 ±71.21*1.68 ±2.65* 72.68 ±21.67*C组40 102.06 ±48.05 0.30 ±0.09 114.64 ±17.08

2.2 A、B组治疗前后各指标变化 见表2、3。

表2 A、B 组治疗前后血浆 vWF、D-D、AT-Ⅲ水平变化()

表2 A、B 组治疗前后血浆 vWF、D-D、AT-Ⅲ水平变化()

注:与同组治疗前比较，*P ＜0.05，△P ＜0.01;与B 组治疗后比较，#P ＜0.05

组别 vWF(%) D-D(mg/L) AT-Ⅲ(%) PT(s) APTT(s)A 组治疗前 246.58 ±70.31 1.69 ±0.68 70.52 ±22.63 5.84 ±1.67 22.08 ±1.12治疗后 110.36 ±43.52△# 0.45 ±0.13△# 106.08±15.97△# 12.07±1.04△ 37.72±5.82△B组治疗前 247.86 ±67.42 1.63 ±0.64 71.67 ±23.08 5.16 ±1.27 21.43 ±0.94治疗后 177.47 ±56.72* 0.98 ±0.35* 87.08 ±26.17* 11.06 ±2.86* 35.18 ±5.96*

表3 A、B组治疗前后血清白蛋白、胆固醇及尿蛋白变化()

表3 A、B组治疗前后血清白蛋白、胆固醇及尿蛋白变化()

注:与同组治疗前比较，*P＜0.05;与B组治疗后比较，△P＜0.05

组别 血清白蛋白(g/L)血清胆固醇(mmol/L)24 h尿蛋白定量(g)A 组治疗前 15.48 ±3.43 10.43 ±2.32 5.08 ±1.47治疗后 30.87 ±3.45＊△ 5.64 ±0.67＊△ 1.54 ±0.65＊△B组治疗前 16.77 ±4.08 10.22 ±2.14 4.87 ±1.74治疗后 26.08 ±4.71* 7.87 ±2.13* 2.34 ±0.89*

3 讨论

儿童NS患者存在不同程度的高凝状态，高凝状态的存在是影响疾病治疗和预后的重要因素［2］。临床上有必要对患者血栓前状态进行检测以期早期预防性治疗［3］。本研究显示，儿童 NS患者血浆vWF、D-D较健康对照组增高，血浆 AT-Ⅲ水平降低，该结果提示血浆vWF、D-D及AT-Ⅲ水平是反映儿童NS高凝状态的指标［4］。本实验我们同时检测了儿童NS及健康对照组的 PT、APTT、FIB、PLT等指标并进行对比分析，差异不明显，表明其并不能早期反映血凝状态，敏感性较差。本组40例患儿中3例出现肾静脉血栓、1例并发下肢静脉血栓，这4例患儿均有很高的vWF、D-D水平。

低分子肝素钙是普通肝素通过降解纯化而得到的一种新的抗凝剂。本研究干预治疗组及对照治疗组治疗后均有尿蛋白及胆固醇水平下降，血清白蛋白明显回升。干预治疗组血浆vWF及D-D较治疗前下降，血浆AT-Ⅲ较治疗前上升，治疗过程中无一例发生出血倾向，无一例出现肝功能损害，表明低分子肝素钙抗凝治疗安全有效［5］。针对高凝状态，肝素至今仍列为首选药物，临床实践表明，抗凝加纤溶治疗不仅可解除高凝状态，还可预防和治疗血栓栓塞并发症［6］。对已经发生血栓栓塞并发症的肾病患儿，应尽早采用溶栓治疗，可使新形成的血栓溶解变性，使肾病得以缓解，从而避免因持续高凝状态使肾病向慢性进展和逐渐恶化，本组患儿中4例血栓患者加用尿激酶联合治疗，取得明显疗效。

原发性NS患儿的高凝状态及血栓形成，一直是困扰临床医师的难题。如何早期预测高凝状态，尽早进行干预治疗，一直以来并没有明确的预测标准。对于低分子肝素钙抗凝的干预治疗什么时候开始进行?治疗的疗程多长才能避免因持续高凝使肾病走向恶化?这些都是临床值得探讨的课题。

血浆vWF、AT-Ⅲ、D-D分别从血管内皮细胞、抗凝、纤溶系统等不同角度反映患儿血液流变学状态，测定方法简便、性质稳定、结果可靠，较既往传统的检测指标有明显的优势，不仅是反映NS患儿血栓前状态的早期敏感指标［7］，也是判断抗凝疗效的良好指标。

原发性NS患儿机体内高凝状态程度的不同与诸多因素有关。有文献报道［8］，其与病理类型具有一定相关性，并发肾静脉血栓的NS病理类型中以膜性肾病、膜增殖性肾小球肾炎为多，而局灶性节段性肾小球硬化及微小病变肾病少见。本课题由于病例数有限，对于NS病理类型与高凝及血栓形成的相关性尚待进一步观察研究。

原发性NS患儿机体内存在着不同程度的高凝状态，其程度往往与肾脏病变的严重性和活动性相平行。本课题观察发现高凝状态在难治性NS(指激素抵抗、激素依赖或反复发作，且不能耐受激素副作用而难以继续用药的原发性NS)尤为突出，难治性NS患儿血浆vWF、D-D高于普通NS患儿，提示难治性NS患儿肾小球局部存在高凝和继发纤溶亢进，有血栓形成的危险。血浆vWF、D-D可作为难治性NS患者高凝状态、血栓形成及预后判断的良好预测指标，对治疗有重要意义。由于病例数有限，对于NS合并高凝状态，为提高疗效，低分子肝素钙治疗疗程是否可适当延长，值得今后进一步探讨。

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