腺苷对急性心肌梗死患者再灌注损伤的作用观察

贺晓楠，王雪梅，陈树涛，丛洪良，陈 宇

(1天津胸科医院，天津 300051;2天津市宁河县医院;3吉林大学中日联谊医院)

急诊经皮冠脉介入治疗(PCI)已成为急性心肌梗死(AMI)重要的治疗手段，但即使闭塞的冠状动脉再通后仍有11%～30%的患者可能发生无复流或慢血流现象，不能实现心肌组织的有效灌注。国内外动物实验证实腺苷在心肌缺血再灌注损伤中具有保护作用［1～3］，国外一些临床试验证实腺苷可以缩小梗死面积，减少“无再流”面积，提高前壁心肌梗死患者的远期生存率。然而目前国内临床试验鲜有报道腺苷在AMI患者行急诊PCI术前静脉应用对再灌注损伤心肌的保护作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择我院2007年4月～2009年10月住院且符合入选标准［3］的AMI患者60例，按照随机数字表分组，分为腺苷组和对照组(生理盐水组)各30例。腺苷组年龄(56±4)岁，高血压14例、糖尿病10例;对照组年龄(57±3)岁，高血压16例、糖尿病8例。排除标准:24 h内接受过潘生丁治疗者;收缩压＜90 mm Hg，心源性休克或泵衰竭的患者;具有严重的主动脉狭窄或者严重的脑血管疾病者;有支气管痉挛性肺疾病的患者;Ⅱ度以上房室传导阻滞的患者(安装起搏器者除外);严重窦性心动过缓的患者(安装起搏器者除外);重度室间隔肥厚患者;拒绝接受试验者。2组年龄、冠脉危险因素、入院时动脉收缩压及心率、缺血时间差异无统计学意义。

1.2 药品试剂与仪器 腺苷注射液(沈阳诺康制药有限公司);CK-MB试剂(上海申能—德赛诊断技术有限公司);7150型生化自动分析仪(日本);西门子数字造影设备(德国)。

1.3 方法

1.3.1 用药情况 2组患者术前均给予嚼服阿司匹林300 mg，3 d之后口服阿司匹林100 mg。术前口服氯吡格雷300 mg，研究期间连续口服(75 mg/d);部分患者术前应用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。2组于支架植入术前分别静脉滴注腺苷50 μg/(kg·min)和生理盐水50 μg/(kg·min)3 h。PCI术方法参见文献［4］。

1.3.2 冠脉血流测定 测定校正心肌梗死溶栓治疗(TIMI)血流帧数(CTFC)。在固定投照角度、球管高度和放大倍率的投照一致条件下，进行电影序列采集和分析，电影速度为30帧/s。测定时由2位医师独立进行计数，取其均值。计数时前降支和回旋支通常选取左或右前斜向脚的投照体位，右冠状动脉取左前斜向头位。最末帧的判定:造影剂进入到远端分支血管并使特定的解剖标志显影。测定最末帧时将电影序列放到远端解剖标志以远端完全显影，然后逐帧回放直至远端显影消失，其前一帧即为最末帧。LAD因解剖原因血流帧数多于 LCX、RCA，采用校正值=原测得LAD帧数/1.7。

1.3.3 心肌灌注显影 TIMI心肌灌注分级(TMPG)亦分为4级:0级:无心肌显影，也无排空;1级:心肌缓慢显影，排空很慢，直到下次造影时(间隔约30 s)仍有心肌的造影剂滞留;2级:心肌显影和排空均缓慢，在排空阶段结束时仍有强的心肌显影(在排空阶段经历了3个心动周期后仍有强心肌显影);3级:心肌显影和排空均迅速，是正常心肌灌注的表现。

1.3.4 测静脉血浆 CK-MB 检测 PCI后6、12、24、48 h血中CK-MB值并分析其峰值。

1.3.5 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件，计量资料以表示，采用t检验;计数资料采用χ2检验。以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者冠脉血流帧数的比较 2组患者血管开通即刻平均 TIMI帧数比较:腺苷组(25.63±16.42)帧，有2例发生无复流，2例发生慢血流;对照组(37.67 ±17.12)帧，4 例发生无复流，6 例发生慢血流。腺苷组血流帧数较对照组减少，且无复流、慢血流现象较对照组少，P均＜0.05。

2.2 2组患者TMPG比较 腺苷组、对照组TMPG 0/1级分别 1、4例，P ＜0.01;2级 2、10例，P ＜0.01;3 级 27、16 例，P ＜0.01。

2.3 静脉血浆CK-MB峰值测定 见表1。

表1 2组治疗后CK-MB值变化(U/L，)

表1 2组治疗后CK-MB值变化(U/L，)

注:与对照组比较，*P ＜0.01

组别 n 6 h 12 h 24 h 48 h腺苷组 30 38.5 ±8.5 96.8 ±7.3* 109.3 ±7.9* 50.1 ±5.2*对照组30 41.3 ±9.0 124.5 ±8.7 144.7 ±6.3 64.4 ±4.6

2.4 腺苷对心律、血压的影响 本组病例中3例(10%)发生缓慢型心律失常，于股静脉置入临时起搏电极，起搏频率定为50次/min。个别患者颜面潮红，有胸闷表现，但无晕厥、意识不清，无明显血压下降表现，安全性良好。

3 讨论

AMI发病凶险，病死率高，达到心肌组织的有效灌注已成为当代AMI再灌注治疗的重要目标和评估其成功与否的主要指标。但在心肌再灌注过程中可引起再灌注损伤，如何减少心肌缺血再灌注损伤已成为当今心血管领域的研究热点之一。

近年来的研究表明，TIMI血流分级具有重复性差、主观性强等缺点，受检测者临床经验的限制。测定梗死相关动脉的CTFC是一种客观、简单、准确定量冠状动脉血流的方法。TMPG是将造影剂的心肌灌注显影根据显影和排空的速度按TIMI原则进行的半定量分级，并具有预测左室功能恢复的良好准确性。本实验测定CTFC评价冠脉血流情况，并且应用TMPG评价心肌灌注情况。

本研究结果表明，PCI即刻静脉应用腺苷注射液能改善AMI患者PCI后冠脉血流，减轻心肌再灌注损伤;AMI患者经成功PCI术后部分患者可存在无复流或慢血流现象，有研究报道AMI患者行PCI术后无复流的发生率为11% ～30%，对照组的TMPG低于腺苷组。本实验中无复流或慢血流现象发生的原因和参与机制尚不完全清楚。对于AMI患者PCI即刻静脉应用腺苷注射液改善PCI术后无复流或慢血流现象的可能机制:腺苷抑制血小板黏附和聚集导致的微血栓形成;保护血管内皮细胞功能，促进扩血管物质如EDRF的合成和释放［4］;扩张心肌微循环，降低微循环阻力［5］;心肌缺血时减少ATP的降解，再灌注时促进ATP的补给;抑制再灌注时中性粒细胞聚集和黏附于内皮细胞，防止中性粒细胞聚集造成的微循环堵塞等［6］。本实验结果还显示，PCI术前2组的CK-MB值没有明显差异，而术后腺苷组低于对照组，说明腺苷减轻了心肌损伤的程度。

本研究AMI患者PCI术前静点腺苷的疗效及安全性对临床有重要的指导意义，拓展了腺苷的临床用药范围。但应用多大剂量腺苷能发挥最大的心肌保护作用还需更大规模随访时间和更长的研究，具体的保护机制仍需进一步探讨。

［1］Hale SL，Kloner RA.Cardioprotection with adenosine-regulating agent，GP531:effects on no-reflow，infarctsize，and blood flow following ischemia/reperfusion in the rabbit［J］.J Cardiovasc Pharmacol Ther，2010，15(1):60-67.

［2］Wan TC，Ge ZD，Tampo A，et al.The A3 adenosine receptor agonist CP-532，903 ［N6-(2，5-dichlorobenzyl)-3'-aminoadenosine-5'-N-methylcarboxamide］protects against myocardial ischemia/reperfusion injury via the sarcolemmal ATP-sensitive potassium channel［J］.J Pharmacol Exp Ther，2008，324(1):234-243.

［3］Gonca E，Bozdogan O.Both mitochondrial KATP channel opening and sarcolemmal KATP channel blockageconfer protection against ischemia/reperfusion-induced arrhythmiain anesthetized malerats［J］.J Cardiovasc Pharmacol Ther，2010，15(4):403-411.

［4］Steensrud T，Li J，Dai X，et al.Pretreatment with the nitric oxide donor SNAP or nerve transection blocks humoral preconditioning by remote limb ischemia or intra-arterial adenosine［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2010，299(5):H1598-1603.

［5］Xi L，Das A，Zhao ZQ，et al.Loss of myocardial ischemic postconditioning in adenosine A1 and bradykinin B2 receptors gene knockout mice［J］.Circulation，2008，118(14 Suppl):S32-37.

［6］Ke JJ，Yu FX，Rao Y，et al.Adenosine postconditioning protects against myocardial ischemia-reperfusion injury though modulate production of TNF-α and prevents activation of transcription factor NF-kappaB［J］.Mol Biol Rep，2011，38(1):531-538.