房颤药物治疗的新进展

于丽伟

天津市红桥区西于庄街社区卫生服务中心 300130

房颤药物治疗的新进展

于丽伟

天津市红桥区西于庄街社区卫生服务中心 300130

心房颤动 药物治疗

心房颤动(简称房颤)是常见心血管疾病,其发病率随年龄增长逐渐增加。房颤是最常见同时又是最有临床意义的心律失常。目前房颤的治疗方法大致分为药物治疗与非药物治疗,且药物治疗仍是治疗心房颤动的主要方法之一。本文就常用的治疗房颤的抗心律失常药物、非抗心律失常药物、抗凝药物治疗的进展作一简单介绍,以供临床参考。

1 房颤的定义

房颤(atrial fibrillation,AF)是指规则有序的心房电活动丧失,代之以快速无序的颤动波,是最严重的心房电活动紊乱。心房无序的颤动失去了有效的收缩与舒张,心房泵血功能恶化或丧失,加之房室结对快速心房激动的递减传导,引起心室极不规则的反应。因此,心室律(率)紊乱、心功能受损和心房附壁血栓形成是房颤患者的主要病理生理特征。

2 房颤的治疗目标和原则

2.1 房颤治疗的目标 减轻症状;预防血栓栓塞并发症;减少或消除房颤对心功能的不良影响;延长患者的存活期。

2.2 治疗原则 在对病因、诱因(高血压、缺氧、心肌缺血、甲亢)治疗上,根据患者个体情况选择控制心室率和/或转复治疗,以及必要时给予抗凝治疗。初发48h内的房颤多推荐应用药物复律,时间更长的则采用电复律。对持续数周有症状的房颤者,应先采取抗凝和控制心室律,再酌情进行复律。老年患者可选用控制心室率以改善症状。

3 房颤的抗心律失常药物治疗

3.1 复律药物 复律是指恢复房颤心律为窦性心律,应根据病情和房颤持续时间选择复律手段,主要药物有普罗帕酮、胺碘酮、依布利特等。

3.1.1 普罗帕酮：属ⅠC类抗心律失常药,具有广谱和高效的特点。普罗帕酮可直接作用于心房肌组织,延长其有效不应期和功能不应期,减慢心房自律性,它还可以通过抑制房室结的传导,减慢心室率来改善血液动力学,此作用可弥补其负性肌力作用对血液动力学的影响。另外普罗帕酮能减慢旁路的传导,故可用于预激综合征合并房颤的患者。用法：普罗帕酮静脉注射以每次1～15m g溶于5%的葡萄糖液20m l内缓慢静脉推注,如无效,间隔10～20min后重复静脉推注,总量不宜＞350mg。程瑞萍等报道,通过对32例房颤患者的治疗,证实在转复阵发性房颤的药物中,静脉注射普罗帕酮是有效、快速、安全的[1]。

3.1.2 胺碘酮：为Ⅲ类抗心律失常药,胺碘酮的药理作用主要表现在抑制窦房结和房室交界区的自律性,减慢心房、房室结和房室旁路传导,延长心房肌、心室肌的动作电位时程和有效不应期,延长旁路前向和逆向有效不应期,因此它有广泛的抗心律失常作用。但胺碘酮起效较慢,要达到体内平衡需要很长时间,因此为缩短起效时间,必须给予较大负荷量,一般在2周内10g左右,维持量200～400mg/d。如需静脉给药快速纠正心律失常,通常给药模式是先150mg/10m in静脉注射,后给1mg/m in静脉滴注6h,再后给0.5mg/min 18h或数天、数周。

3.1.3 依布利特：依布利特是甲基磺酸胺的衍生物,是Ⅲ类抗心律失常药物,基本作用原理是高度选择性阻断心肌细胞快速激活的钾Ⅱ通道,延长动作电位时间。还可激活缓慢内向钠电流,使Ca2+在2相平台期内流增多,易诱发早期后除极,显著延长心房、心室有效不应期[2]。该药对发作时间为数周的心房颤动的复律效果较好,可用于普罗帕酮或氟卡尼复律失败和复律过程再发心房颤动的患者。依布利特不含碘,不会对甲状腺功能产生影响,但临床上约4%的患者会发生尖端扭转型室性心动过速(室速)。因此,应用依布利特后至少监护4h以上。推荐使用剂量为2～3mg/d。

3.2 控制心室率的药物 近几年资料提示,控制心室率对减少房颤的病死率不比控制心律差,控制心率可减少住院率和致心律失常率。房颤时心室率控制目标为静息时60～80次/min,中度活动后为90～115次/min,并推荐了控制心率的药物。建议应用β受体阻断药、非二氢吡啶类钙拮抗剂;而洋地黄类仅作为第二线药物应用[3]。

3.2.1 β受体阻断药：是心房颤动时控制心室率的一线药物,可较好地控制静息和活动时的心室率。其药理作用主要为对窦房结、房室结和心肌收缩的抑制作用,相对于地高辛而言β受体阻断药能更好的控制心室率。最近Okshansky对纳入AFFKMM试验心率控制组的2 027例患者使用药物情况进行了分析,证实使患者总心率(休息和运动)控制达到要求的第一线药物分别为：β受体阻滞剂(加或不加地高辛)为70%,钙拮抗剂(加或不加地高辛)为54%,单用地高辛为58%,提示β受体阻滞剂为控制心率最有效的药物。该类药物常用的有：阿替洛尔、美托洛尔和普萘洛尔等。

3.2.2 二氢吡啶类钙拮抗药：是目前唯一证明能提高生活质量和运动耐量作用的药物,其控制心室率效果较β受体阻断药差,可用于不适用β受体阻断药患者的替代治疗。其主要的药理作用是：它可以与Ca2+通道的特异部位相结合而影响Ca2+内流,从而减慢传导,延长动作电位,达到控制心室率的作用。主要药物为：维拉帕米和地尔硫卓。

3.2.3 洋地黄类药物：主要为地高辛,对持续性心房颤动、心室率的控制有效,对休息时心房颤动的心室率控制良好,但对运动时的心室率影响不大,应根据休息时的心室率调节用量。因为洋地黄的治疗量和中毒量较接近[4],影响了该药物的临床应用。

4 非抗心律失常药物治疗心房颤动

目前有大量报道证明,非抗心律失常药物在AF的治疗方面具有一定的作用。这类药物包括：肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、醛固酮受体拮抗剂、他汀类调脂药物、门冬氨酸钾镁等。

4.1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂 目前研究显示,AF是一种自我延续性心律失常,其中的主要机制是AF引起心房电重构或结构重构。心房电重构或结构重构的发生和发展,与肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)激活及心房细胞内钙超载密切相关,因此应用ACEI和ARBs阻滞RAS激活,降低心房肌血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)含量,阻止Ca2+超负荷,有可能从根本上消除AF形成的基质,而成为药物防治AF的有效方法。来自氯沙坦干预降低高血压患者终点事件研究(LIFE)实验结果显示：氯沙坦与阿替洛尔相比,在血压下降相似的情况下,可以减少高血压伴左室肥厚患者AF的发生率。

4.2 醛固酮受体拮抗剂 近几年来研究发现,醛固酮与器官纤维化,尤其是心肌纤维化的发生、发展有密切联系。心脏是醛固酮作用的重要靶器官之一,而心脏本身也具有合成与分泌醛固酮的能力。研究证实醛固酮受体拮抗剂可减少心力衰竭患者心脏间质及血管周围纤维形成,改善心肌顺应性,减少心律失常发生。裴德安等对25例人工心脏瓣膜置换术的风湿性心脏瓣膜病患者行经胸超声心动图检查并用放射免疫法测定心房组织醛固酮水平,结果发现, AF时心房结构重构与其组织醛固酮水平增加有关,醛固酮受体拮抗剂在阻止AF心房结构重构进程上可能发挥防治作用[5]。

4.3 他汀类调脂药物 目前他汀类药物由于其多效性愈来愈受到广泛关注。经研究他汀类药物可以通过抗炎作用机制减少AF的发生[6]。早期一些临床观察和回顾性调查的结果证实了上述的推测,即接受他汀类药物治疗的患者AF发生危险降低。但由于缺乏大规模随机双盲对照的循证医学证据,他汀类药物减少AF发生的结论始终存在争论。

4.4 门冬氨酸钾镁 门冬氨酸钾镁抗心律失常的机理可能与其增加机体的血钾和血镁的浓度有关。血钾浓度升高抵消了钾外流,从而达到阻止Q-T间期延长,减轻Q-T延长,或使延长Q-T间期恢复正常。同时,Mg2+可激活Na+-K+-A TP酶、促进钾内流,阻止钾进一步外溢,减少细胞内钾的丢失,延长心房肌的绝对不应期,使心肌细胞复极均匀化,有利于消除心房肌环形折返。

5 心房颤动的抗凝治疗

心房颤动时血液易在心房淤滞而形成血栓,一旦左心房中的血栓脱落可造成动脉栓塞和脑卒中。对北京地区520例非瓣膜病房颤患者的随访调查发现在不抗凝的情况下年缺血性脑卒中发生率为5.3%[7]。所以除非为孤立性房颤或存在禁忌,所有房颤患者均应进行抗凝治疗。抗凝药物主要为：阿司匹林、氯吡格雷和华法林。

5.1 阿司匹林 又名乙酰水杨酸。近年来对阿司匹林75mg/d预防血栓及栓塞的疗效已予否定。欧美房颤试验研究组(EAFTA)试验结果显示：阿司匹林组(300mg/d)与安慰剂组的栓塞发生率差异无统计学意义(P＞0.1)。但预防心房颤动栓塞协作组(SPAF)的试验结果提示：阿司匹林组(325mg/d)比安慰剂组减少了42%的栓塞发生率(P＜0.01)。张鹤萍、胡大一指出阿司匹林的预防作用与剂量密切相关。75mg/d无预防作用;推荐剂量为325mg/d[8]。

5.2 氯吡格雷 是噻氯匹定的类似物,为血小板聚集抑制剂,它通过选择性抑制ADP与血小板受体的结合,抑制激活ADP与糖蛋白复合物,从而抑制血小板聚集。CAPRIE研究证明氯吡格雷效果优于阿司匹林。它可用于阿司匹林过敏和不能耐受阿司匹林副反应者。用量：75mg/d。

5.3 华法林 抗凝剂,它通过抑制维生素K在肝细胞内合成凝血因子而发挥抗凝作用,用量：标准用法每天5mg,连续5d。监测凝血酶原时间(PT)和国际标准化比率(INP)值,依据上述值调整用药剂量。使PT保持在对照值的1.3～1.5倍,INP在2～3之间。国内第一个华法林与阿司匹林直接随机比较的大规模临床试验是胡大一教授领导开展的,他们选出704例患者进行研究。研究结果证实与阿司匹林比较,调整剂量的华法林抗凝使非瓣膜性房颤患者死亡和缺血性脑卒中的相对危险下降56%,缺血性脑卒中的相对危险下降62%,总血栓栓塞事件相对危险下降52%。虽然用药中出现出血的危险增加,但如果严密监测INP,华法林仍然是安全、有效的。

总之,房颤是临床最常见的心律失常之一,由于其可致心功能不全、栓塞等疾患,而严重危害人类健康。近年来,房颤的临床治疗取得了一定的发展,但治疗心房颤动的药物和方案还远远称不上是满意的。第Ⅲ类抗心律失常药物可能是最有前途的药物之一。相信随着抗凝药物的广泛应用,房颤患者栓塞的几率将逐步下降。继续发展新的疗效显著、不良反应少的治疗心房颤动的药物和建立更加完善系统的治疗方案,仍是当前广大医药卫生工作者面临的一个重要任务。

[1] 程瑞萍.普罗帕酮静脉注射治疗心房纤颤32例〔J〕.临床合理用药杂志,2010,3(2)：80-81.

[2] 李伟扬,李学奇.依布利特——一种新型离子通道活性的心脏复律药〔J〕.中国老年学杂志,2009,29(14)：1853-1854.

[3] 王新华.心房颤动的药物治疗〔J〕.山东医药,2008,48(7)：112.

[4] 邹建刚,黎辉.实用心血管病药物治疗〔M〕.南京：江苏科学技术出版社,2007：111-112.

[5] 裴德安,李莉,徐志云,等.心房颤动患者心房肌组织醛固酮水平和CYP11B2基因与心房结构重构研究〔J〕.中华心律失常学杂志,2006,10(5)：349-354.

[6] 郑刚.他汀类药物多效性研究新进展〔J〕.循证医学,2008,8 (5)：301-305.

[7] 马长生,宁曼.心房颤动卒中抗凝治疗现状与进展〔J〕.中国循证心血管医学杂志,2010,2(4)：193-194.

[8] 张鹤萍,胡大一.非心瓣膜疾病性心房颤动与血栓栓塞〔J〕.中华心血管病杂志,2005,33(10)：966-967.

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1001-7585(2011)10-1141-03

2011-04-02

(编辑落落)

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