替吉奥联合奥沙利铂治疗进展期胃癌的临床疗效观察

孔 曼 裴文仲 杨建东

(首都医科大学潞河教学医院肿瘤内科，北京 101149)

胃癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤，多数患者起病隐匿，早期症状不典型，加之缺乏有效的大规模筛查方式和手段，其早期诊断率低，其中约50%的胃癌患者在确诊时已发生肿瘤的局部进展或转移，丧失了手术切除的机会，能够行胃癌根治术的患者也有约50%出现原位复发及远处转移［1］。以化学药物治疗(以下简称化疗)为主的综合治疗是进展期胃癌的重要治疗手段［2］。目前，进展期胃癌的化疗多采用含5-氟尿嘧啶(5-Fu)及其衍生物的联合方案，临床研究［3］报道的临床有效率各有差异，缺乏规范的“金标准”治疗方案。因此探索高效、低毒的新的联合治疗方案已成为进展期胃癌治疗的研究热点。笔者进行了替吉奥联合奥沙利铂治疗进展期胃癌的疗效及不良反应研究，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择首都医科大学潞河教学医院肿瘤内科于2010年5月至2011年7月收治的进展期胃癌患者52例，其中男性31例，女性21例;年龄38～71岁，中位年龄55.5岁。

1.2 入组标准

①有明确的病理诊断及分期，没有第二原发肿瘤;②有可客观测量的肿瘤病灶(CT或MRI病灶≥1 cm×1 cm，体格检查病灶≥2 cm×1 cm);③未接受过化疗或术后辅助化疗结束超过6个月;④一般状况可耐受化疗，KPS(Karnofsky)评分≥60分，生存期预计≥3个月;⑤化疗前血常规、肝肾功能、心电图基本正常，无明显化疗禁忌证，并均取得患者知情同意。

1.3 治疗药物及方案

治疗药物:奥沙利铂(江苏恒瑞医药股份有限公司，批号:000337)，替吉奥胶囊(山东新时代药业有限公司，批号:080802)。

治疗方案:21 d为1个治疗周期，第1～14天替吉奥胶囊80 mg·m－2·d－1，分 2 次口服，第 15～21天停药。治疗周期第1天，静脉滴注奥沙利铂130 mg·m－2。治疗4个周期后评价疗效和不良反应。肿瘤进展改用其他化疗方案。

1.4 剂量调整及停药指征

出现严重的血液学毒性和(或)非血液学毒性时，需进行剂量调整。多系统出现不良反应时，根据最严重的不良反应进行剂量调整或停药。

1.5 观察项目

1)实验室检查:治疗前完善血常规、尿常规、便常规、肝肾功能、肿瘤标志物及心电图检查。治疗期间每周查血常规1～2次。

2)影像学检查 :治疗前1周内完成与肿瘤疗效评价有关的影像学检查，如CT或MRI，4个周期化疗后复查影像学检查评定疗效。

1.6 观察指标评价

1)疗效评价:所有患者至少完成4个周期治疗，治疗后评价疗效。根据RECIST实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)［4］进行客观疗效的判定，其评价标准如下:完全缓解(complete response，CR):所有靶病灶消失;部分缓解(partial response，PR):靶病灶最长径之和与基线状态比较，至少减少30%;病变稳定(stable disease，SD):介于部分缓解和疾病进展之间;病变进展(progression disease，PD):靶病灶最长径之和与治疗开始之后所记录到的最小靶病灶最长径之和比较增加20%，或者出现一个或多个新病灶。以CR+PR计算有效率，以CR+PR+SD计算临床获益率。

2)不良反应评价:化疗不良反应评价按照世界卫生组织(WHO，1998年)抗癌药物急性与亚急性不良反应和分度标准进行评价，分为0级～Ⅳ级。

2 结果

2.1 近期疗效

52例患者均完成4周期化疗并参加疗效评定，近期疗效评价如下，CR 0例，PR 23例，SD 17例，PD 12例，有效率(CR+PR)为44.2%(23/52)，临床获益率(CR+PR+SD)为76.9%(40/52)。

2.3 不良反应

主要不良反应表现为骨髓抑制、胃肠道反应、外周神经毒性，且多为Ⅰ～Ⅱ度，不影响治疗，详见表1。骨髓抑制较常见，主要为中性粒细胞减少、贫血，其中白细胞减低发生率为63.5%，胃肠道反应(恶心、呕吐、腹泻)发生率为42.3%;外周神经毒性发生率为51.9%，表现为肢端感觉异常，遇冷会激发，治疗停止后症状可逐渐改善。全组无1例患者因不能耐受不良反应而终止治疗，全组无治疗相关性死亡者。

表1 替吉奥联合奥沙利铂治疗进展期胃癌患者不良反应Tab.1 The list of side effects of oxaliplatin combined with S1 capsule in the treatment of 52 cases of advanced gastric cancer

3 讨论

进展期胃癌(advanced gastric cancer，AGC)占整个胃癌发病率的60%～80%，常伴淋巴转移、血行播散、腹膜转移或直接浸润扩散。多数患者确诊时已无法进行手术治疗，预后较差，未治疗者中位生存期只有3～5个月，化疗作为姑息性治疗方案，可延长进展期胃癌患者的生存期，有效提高患者生活质量［5］。我国胃癌年发病率约为60/10万，病死率约30/10万，居恶性肿瘤死因的第2位，且呈逐年上升趋势［6］。目前，由于进展期胃癌治疗仍缺乏有效的、规范的标准治疗方案，如何合理联合应用化疗药物、提高疗效、延长生存期、控制不良反应及提高患者生活质量是目前胃癌治疗临床研究的热点［7-8］。

以5－氟尿嘧啶(5-Fu)为基础的化疗有效延长了患者的生存期，也确定了氟尿嘧啶类药物在进展期胃癌治疗中的重要地位。由于5-Fu是一种细胞S期特异性药物，其药效作用表现为时间依赖性，在临床实际应用中，为维持5-Fu的有效血药浓度，需要持续静脉滴注，不仅临床应用极不方便，而且还易引发药物外渗、药物性静脉炎以及静脉血栓形成等危险［9］。

替吉奥，又称为S-1，1995年在日本研发上市，为口服氟尿嘧啶类抗癌药，2004年被推荐联合顺铂作为胃癌治疗的基本方案。目前在日本，S-1已先后被批准使用于进展期胃癌、进展期或复发性头颈部肿瘤等疾病的治疗，已成为治疗胃癌的首选药物，单药总有效率达44%，1年生存率达36%［10］。S-1是由替加氟(FT-207)、吉美嘧啶CDPH和奥替拉西钾(OXO)以1∶0.4∶1 摩尔比组成的复方胶囊。研究［11-13］表明，替加氟为5-Fu的前体衍生物，生物利用度好，在体内经肝脏细胞色素P450系统转化为5-Fu，化疗指数为5-Fu的2倍，毒性仅为5-Fu的1/7～1/4，提高了抗肿瘤活性。CDHP是5-Fu降解代谢的关键酶二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的抑制剂，可阻止5-Fu在体内过快分解代谢，长时间保持稳定的、较高的血药浓度，从而增强5-Fu的抗肿瘤活性，其半衰期为(13.1±3.1)h，平均滞留时间为(13.2±1.7)h，与5-Fu持续静脉输注的效果相似，同时减少其代谢产物F-β－丙氨酸产生的神经毒性、心脏毒性和手足综合征。OXO口服给药后主要分布在小肠与大肠，有效保护肠黏膜，通过抑制消化道内的乳清酸磷酸核糖转移酶(ORPT)来阻止5-Fu磷酸化，而5-Fu的磷酸化产物是引发胃肠道不良反应的主要原因，因此大幅降低了5-Fu所引起的胃肠道毒性，特别是腹泻的发生。

奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后的第3代铂类化合物，作用机制与其他铂类相似，主要是通过铂原子与DNA链形成交联来阻断DNA的复制与转录而发挥细胞毒作用，其抑制DNA的作用更为强烈，且结合速度较顺铂和卡铂快10倍以上，结合更牢固，细胞毒作用更强［14-15］。体内外实验［16］均表明，奥沙利铂具有更广谱的抗肿瘤活性，与顺铂和卡铂无交叉耐药。奥沙利铂的不良反应较轻，消化道毒性和肾毒性均低于顺铂，主要不良反应为外周神经毒性，表现为感觉迟钝、异常，并随着累积剂量增加而加重，不良反应在停药后可逐渐恢复［17］。

由于S-1和奥沙利铂作用靶点和机制不同，两药具有协同作用，且不良反应无叠加效应。本研究表明替吉奥联合奥沙利铂治疗进展期胃癌的临床疗效肯定，不良反应轻微，均为I～Ⅱ度，主要表现为白细胞减少、外周神经毒性和胃肠道反应，入组病例均能耐受，不影响治疗，且口服替吉奥胶囊可以缩短住院时间，在实际临床应用中有一定的优越性。该治疗方案值得进一步的临床推广研究和应用。

［1］Higuchi K，Phan A，Ajani J A.Gastric cancer:advances in adjuvant and adjunct therapy［J］.Curr Treat Options Oncol，2003，4(5):413-419.

［2］秦叔逵，龚新雷.晚期胃癌化疗的现状和新进展［J］.临床肿瘤学杂志，2006，11(9):641-652.

［3］曹妮达，赵爱光，朱莹杰，等.进展期胃癌化疗疗效的中国文献分析［J］.世界华人消化杂志，2008，16(4):436-442.

［4］Therasse P，Arbuck S G，Eisenhauer E A，et al.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors.European Organization for Research and Treatment of Cancer，National Cancer Institute of the United States.National Cancer Institute of Canada［J］.J Natl Cancer Inst，2000，92(3):205-216.

［5］Wagner A D，Grothe W，Haerting J，et al.Chemotherapy in advanced gastric cancer:a systematic review and metaanalysis based on aggregate data［J］.J Clin Oncol，2006，24(18):2903-2909.

［6］曹锋，王亚军，李菲.胃癌辅助放化疗研究进展［J］.现代肿瘤医学，2010，18(1):202-204.

［7］郭锰;进展期胃癌术后腹腔化疗的临床疗效分析［J］.中华肿瘤防治杂志，2011，18(5):374-376.

［8］甄四虎，侯会池，王少文，等.腹腔镜辅助下进展期胃癌根治术56例分析［J］.解放军医药杂志，2012，24(3):32-34.

［9］张国伟，宋丽杰.进展期胃癌化疗现状与进展［J］.临床药物治疗杂志，2009，7(5):14-18.

［10］Koizumi W，Kurihara M，Nakano S，et al.PhaseⅡstudy of S-1，a novel oral derivative of 5-fluorouracil，in advanced gastric cancer.For the S-1 Cooperative Gastric Cancer Study Group［J］.Oncology，2000，58(3):191-197.

［11］ Tanaka F，Fukuse T，Wada H，et al.The History，Mechanism and clinical use of oral 5-fluorouracil derivative chemotherapeutic agents［J］.Curr Pham Biotechnol，2000，1(2):137-164.

［12］Terashima M，Fujiwara H，Takagane A，et al.Prediction of sensitivity to fluoropyrimidines by metabolic and target enzyme activities in gastric cancer［J］.Gastric Cancer，2003，6 suppl 1:71-81.

［13］ Yoshisue K，Hironaga K，Yamaguchi S，et al.Reduction of 5-fluorouracil(5-Fu)gastrointestinal(GI)toxicity re-sulting from the protection of thymidylate synthase(TS)in GI tissue by repeated simultaneous administration of potassium oxonate(OXO)in rat［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2000，46(1):51-56.

［14］林万隆，陈强.奥沙利铂的药理作用及临床应用［J］.中国肿瘤临床，2000，27(11):872-874.

［15］林俊，朱俊，黄世明.奥沙利铂联合ELF方案治疗晚期胃癌的临床观察［J］.中华肿瘤防治杂志，2011，18(2):140-141.

［16］ Koizumi W，Narahara H，Hara T，et al.S-1 plus cisplatinversus S-1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer(SPIRITS trial):a phase Ⅲ trial［J］.Lancet Oncol，2008，9(3):215-221.

［17］Zaniboni A，Meriggi F.The emerging role of oxaliplatin in the treatment of gastric cancer［J］.J Chemother，2005，17(6):656-662.