鼠神经生长因子对急性外展神经麻痹合并糖尿病的疗效研究

张 扬，张 帆，钟 华

（昆明医科大学第一附属医院，云南 昆明 650032）

急性外展神经麻痹是眼科和神经科常见急症，常单眼发病，因眼球外转受限，临床上以突然出现的双眼复视为主要症状。入院常规影像学检查在排除颅内肿瘤、感染、脑血管意外等常见病后通常不能明确其原因，多数学者认为是非特异性炎症所致。故临床上常规使用激素治疗，其疗效已得到广泛认可，但由于激素有明显升高血糖的作用，对糖尿病患者禁用。近年来，临床使用较多的生物制剂鼠神经生长因子（mNGF）合并其他传统药物治疗神经系统病变，疗效显著[1]，但单独治疗急性外展神经麻痹国内外鲜有报道。我院眼科对急性外展神经麻痹合并糖尿病的患者，在不能使用激素的前提下，单独注射mNGF的疗效进行了观察，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集我院眼科2009年1月至2013年6月诊治的急性外展神经麻痹合并糖尿病患者61例（68眼），其中男24例，女37例；年龄 35～82 岁，平均（62.43±8.21）岁；患者急性发病在 2 周以内，症状为水平复视，合并代偿头位，不伴视力下降，但有头晕、眼花、畏光，恶心、呕吐等现象；所有患者均无颅脑外伤手术史，经头颅CT检查排除颅内占位性病变，血管畸形、出血等病变，之前均在内分泌科确诊为糖尿病，部分发病前有血糖骤然升高表现。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法

所有患者均以控制血糖在正常范围内为基础治疗，不以治疗分组为目的影响患者正常治疗，根据不同的经治医师对该病医嘱的不同分为观察组（20眼，不用药，以观察为主）、常规组（23眼，给予静脉滴注中药类血管扩张剂如丹参、血塞通注射液和肌肉注射B族维生素针）、mNGF组（25眼，肌肉注射由厦门北大之路生物工程有限公司生产的鼠神经生长因子18 μg/d，连续注射28 d）。

1.2.2 检查方法及疗效判定标准

患者症状：为水平复视，可以结合红玻璃片检查法。分别检查近距离33 cm和远距离5 m处3个不同眼位的复像分离情况。治疗前第一眼位，第二、三眼位的颞侧均有复视，第二眼位垂直方向大部分患者有复视，第二、三眼位鼻侧均无复视。距离越远，复像越分离。

角膜映光法：根据第一眼位的角膜映光点确定斜视度，因本病例中第二斜视角＞第一斜视角，故均采用以健眼为注视眼的第一斜视角进行测量。

眼球运动：检查双眼9个诊断眼位的注视情况，发现所有患侧外直肌外转受限，其余眼外肌远动无受限。测量患侧外直肌外转不到位的距离，即嘱患者遮住健眼，患眼尽力向颞侧注视，测量角膜缘3点与外眦点的距离（正常眼球外转角膜缘3点应与外眦点相切）。

同视机检查：运用同视机Ⅰ级画片，健眼为注视眼，检查第一眼位和第二眼位水平方向上各转15°的自觉斜视角。

1.3 统计学处理

采用SPSS 17.0统计软件，采用配对 t检验和方差分析进行比较，p＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 复视变化

治疗 1个月后观察组有 3眼（15.00%）、常规组有 5眼（21.74% ）自觉复视减轻，mNGF 组有 18 眼（72.00% ）自觉复视减轻，其中在9个诊断眼位复视好转所占比例见表1。可见，在急性期治疗中仅控制血糖和常规使用血管扩张剂、B族维生素对复视的治疗效果不佳，而mNGF的治疗对复视的缓解有积极作用。但其作用有限，在第一眼位上恢复较好，在外直肌的功能眼位（颞侧）恢复较差。

表1 mNGF组治疗后复视好转眼在9个诊断眼位中所占比例

2.2 眼球运动及斜视度变化

治疗1个月后观察组及常规组患侧外直肌外转情况无好转，角膜映光度和同视机Ⅰ级水平方向上各转15°的自觉斜视角与治疗前比较，差异无统计学意义（p＞0.05）；而mNGF组患侧外直肌外转程度、角膜映光度、同视机自觉斜视角检查均较治疗前明显好转（p＜0.05），见表2。可见，在治疗中仅控制血糖不能够促进外直肌功能的恢复，常规使用血管扩张剂、B族维生素有一定疗效，但效果不理想，而mNGF对急性外展神经麻痹的治疗有积极作用。

表2 急性外展神经麻痹治疗前后各指标比较(±s)

表2 急性外展神经麻痹治疗前后各指标比较(±s)

指标 观察组(n＝20) 常规组(n＝23) mNGF组(n＝25)P值角膜映光外转不到位(mm)第一眼位鼻侧 15°颞侧 15°治疗前16.33°± 6.62°2.29 ± 0.99 13.37°± 8.67°10.22°± 7.76°26.63°± 10.16°治疗后16.25°± 6.58°2.13 ± 1.10 13.05°± 8.53°10.11°± 7.78°26.37°± 10.02°P值0.122 0.083 0.344 0.245 0.096治疗前15.60°± 5.52°2.23 ± 0.97 13.45°± 7.03°11.01°± 6.68°28.27°± 7.23°治疗后15.48°± 5.38°2.05 ± 1.05 12.91°± 7.01°10.55°± 6.49°28.23°± 6.96°P值0.058 0.042 0.104 0.078 0.771治疗前15.40°± 7.01°1.96 ± 0.98 11.87°± 7.26°8.83°± 7.75°26.25°± 8.07°治疗后12.34°± 6.71°1.38 ± 0.73 8.13°± 6.48°8.68°± 7.55°21.79°± 8.35°000 0.125 0

2.3 组间相关性

治疗前各组之间各项指标比较，无统计学差异，表明3组之间具有可比性；而治疗后mNGF组较其他两组有统计学差异（p＜0.05），说明mNGF组的治疗效果优于其他两组，而其他两组之间无统计学差异，说明血管扩张类药和B族维生素在本研究中单独治疗急性外展神经麻痹的作用不大。

3 讨论

3.1 发病原因及治疗现状

外展神经是第Ⅵ对颅神经，从脑干发出后，沿基底动脉外侧，贯穿颞骨岩部，经过硬脑膜、海绵窦、眶上裂，进入眼眶支配外直肌。因外展神经出脑干后在脑底部走行距离最长，因此受损伤机会也最多。容易受到颅内高压，肿瘤压迫，感染，脑血管病变和外伤等侵袭[2]。单独发生的急性外展神经麻痹在排除了鼻咽癌、糖尿病、颈内动脉海绵窦瘘、蛛网膜下腔出血，颅内高压，中毒、外伤后，常规的影像学检查CT常显示阴性，MRI检查仅发现部分患者颅内有多发性硬化的表现[3]。故临床上认为，大多数急性眼外肌麻痹目前具体病因不清，可能是颅内的非特异性炎症所致。恢复期（发病6个月后）的麻痹性内斜视手术是唯一有效的方法，但急性期特别是发病1个月内神经功能不稳定，外展神经麻痹还处于一个可逆阶段，所支配的外直肌未萎缩，拮抗肌内直肌也未发生痉挛，故采用药物对症治疗为主。传统的对症治疗有糖皮质激素、B族维生素、血管扩张剂、胞膦胆碱、细胞色素C、三磷酸腺苷等方案，国外有学者利用肉毒素治疗急性外展神经麻痹[4]。但临床上广泛使用的仍然是激素，它能减轻炎性反应和神经局部水肿，促进神经功能的恢复。近年来，众多学者发现神经生长因子（NGF）对神经系统损伤的修复有积极的疗效，但临床上所报道的NGF治疗大多是配合激素使用[1，5]，而单独应用于急性神经麻痹的治疗还少有报道。

3.2 糖尿病与外展神经麻痹的相关性

糖尿病所致神经系统病变与胰岛素分泌相对不足和糖代谢紊乱有关，但真正病因和发病机制尚未完全阐明。由于血糖升高导致能量代谢紊乱，致使神经细胞、细胞轴突、神经鞘膜代谢失衡。12对颅神经中除第Ⅰ对和Ⅸ对外，其余均可受累，外展神经由于在颅内较长的行程，也是最容易受糖尿病累及的对象。多数学者认为，糖尿病所致眼外肌麻痹与多发性神经炎有关。多发性神经病变与代谢障碍如糖尿病，无菌性炎症、血管炎，或B族维生素缺乏有关[6]。治疗理论上首要是激素冲击疗法，但激素使用会造成血糖升高，是糖尿病患者的禁忌证。本研究结果显示，糖尿病所致急性眼外肌麻痹采用mNGF是有效的。

3.3 mNGF 的作用

NGF是神经营养因子中最早被发现的，是具有神经元营养和促突起生长双重生物学功能的一种神经细胞生长调节因子。可促进中枢及外周神经系统的发育和分化，维持神经系统的正常功能，加快损伤后的修复。外源性NGF可以保护感觉神经元、效应神经元、中枢胆碱能神经元，减少它们的受损害程度，促进神经纤维的生长和神经功能的恢复[7]。mNGF主要为从小鼠颌下腺中提取的一种外源性生物活性蛋白，与人类NGF有90%同源性。它对中枢及周围神经元的发育、分化、生长和再生均具有促进作用。大量临床研究证明，mNGF可用于中枢及外周神经损伤修复，神经系统的缺血、缺氧、功能障碍，糖尿病性神经病变，神经营养不良等治疗，特别在周围神经损伤的治疗中有很好的疗效[8]。在以往的研究中发现，糖尿病早期交感神经元和感觉神经元受累，内源性NGF需要参与这些神经元的生长及功能的维持，从而导致了内源性NGF减少。这时需要补充外源性NGF作为神经的支持治疗[9]。这也为急性外展神经麻痹合并糖尿病时注射mNGF的有效性提供了理论依据。本研究中所采用的mNGF单独治疗急性外展神经麻痹取得了积极的疗效，故该药在各种病因所致的神经麻痹和糖尿病的神经合并症中值得推广。

参考文献：

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[3]Brinar VV，Habek M，Ozretic D，et al.Isolated nontraumatic abducens nerve palsy[J].Acta Neurol Belg，2007， 107(4)：126-130.

[4]Ayberk G，Ozveren MF，Yildirim T，et al.Review of a series with abducens nerve palsy[J].Turk Neurosurg，2008，18(4)：366-373.

[5]陆君华，马吴波，赵茂竹.鼠神经生长因子联合甲基强的松龙治疗急性球后视神经炎的临床研究[J].临床眼科杂志，2013，21(3)：255-256.

[6]薛耀明，沈 洁，高 方.糖尿病的诊断与治疗[M].北京：人民军医出版社，1999：164-174.

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[9]Chiarelli F， Santilli F， Mohn A.Role of growth factors in the development of diabetic complications[J].Horm Res，2000，53(2)：53-67.