酒石酸唑吡坦的合成

吉锁兴

（晋城海斯制药有限公司，山西 晋城 048006）

酒石酸唑吡坦，即N，N，6-三甲基-2-（4-甲基苯基）-咪唑并[1，2-α]吡啶-3-乙酰胺 -L（+）-酒石酸盐，是典型的非苯二氮 类镇静催眠药，其特点为起效快、效果明显、不良反应小。该药由法国Synthelabo公司研发，在世界各地作为镇静催眠药广泛使用，有逐步取代苯二氮 类药物的趋势。在我国也有多家药厂已上市本品种，市场销售良好，认可度高。美国专利US432938报道的合成方法是由6-甲基-2-（4-甲基苯基）-咪唑并[1，2-α]吡啶-3-乙腈类似物为起始原料，经水解得3位乙酰胺基物，然后进一步水解得3-乙酸，最后形成活性酯与二甲胺反应得唑吡坦[1]；美国专利US4794185报道的合成方法为以6-甲基 -2-（4-甲基苯基）-咪唑并[1，2-α]吡啶为其原料，先与2，2-乙氧基乙酰二甲胺反应，然后氯化，最后加氢脱氯得唑吡坦游离碱[2-3]。以上两种方法均存在收率偏低（30% ～35%）、副反应多等缺点。为适应人用药物注册技术要求国际协调会（ICH）对原料药质量的要求，笔者对本原料药的工艺做了改进，现报道如下。

1 仪器与试药

YRT-3型熔点仪；Bruker Apex IV FTMS质谱仪(德国布鲁克)；Avance DRX 500 Bruker A＆T Centert BNU 核磁共振仪。6-甲基-2-（4-甲基苯基）-咪唑并[1，2-α]吡啶(天津顺远精细化工有限公司，批号为WSZBT02120302)；草酰氯单乙酯（上海邦成化工有限公司）；水合肼85%（分析纯，天津南开允公合成技术有限公司，批号为20110312）；L-酒石酸（分析纯，天津博迪化工有限公司，批号为20110411）；二氯甲烷(化学纯，天津顺远精细化工有限公司，批号为WSZBT02110101)；二氯亚砜（常州市旭东化工有限公司）；甲醇（分析纯）；乙醇、碳酸钠、碳酸氢钠、无水硫酸钠、氢氧化钾均为化学纯。

2 方法与结果

2.1 合成路线图

改进后的合成路线图见图1。

图1 改进后的合成路线图

2.2 制备方法

2-（6-甲基 -2-对甲基苯咪唑[1，2-α]吡啶 -3-基）-2-氧代乙酸乙酯的制备：500 mL反应瓶中加入150 mL二氯甲烷、30 g 6-甲基 -2-p-甲基苯咪唑[1，2-α]吡啶、23 mL三乙胺，搅拌均匀后，降温至15℃以下，慢慢滴入44 g草酰氯单乙酯，保持温度不高于30℃，滴加完毕，于30℃左右搅拌反应3 h，升温回流反应2 h，薄层色谱(TLC)法监控反应情况[展开条件为二氯甲烷 -甲醇（10∶1）]。反应完毕，降至室温，反应混合物倒入100 mL水中，用碳酸钠调pH至8，分出二氯甲烷层，水层用50 mL二氯甲烷萃取1次，合并二氯甲烷层，碳酸氢钠水溶液洗涤1次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入乙醇重结晶。过滤，烘干，得淡黄色固体粉末41.1 g，收率为 95%。[m/z＝323(M+1)]

2-（6-甲基 -2-对甲苯基咪唑并（1，2-α）吡啶 -3-基)乙酸的制备：250反应瓶中加入50 g水、20 g氢氧化钾、40 g 2-（6-甲基 -2-对甲基苯咪唑[1，2-α]吡啶 -3-基）-2-氧代乙酸乙酯，加毕慢慢升温至回流反应2 h，降温至25℃左右。加入20 mL水合肼，搅拌反应2 h，然后慢慢升温至回流反应8 h，点板观察反应情况[展开条件：二氯甲烷-甲醇-三乙胺（10∶1∶1）]，反应完毕降温至 50℃以下，加入 100 mL水，搅拌 30 min，用10%盐酸调pH至10～11，过滤，滤液继续用10%盐酸调pH至7，于20℃左右搅拌结晶1 h，过滤，固体用水泡洗2次，抽滤，烘干滤饼，得淡黄色固体32.5 g，收率约为93%。[m/z＝281(M+1)]

2-（6-甲基 -2-对甲基咪唑并（1，2- α）吡啶 -3-基）乙酸甲酯的制备：500 mL三口瓶中加入200 mL无水甲醇，加入30 g 2-（6-甲基 -2-对甲苯基咪唑并（1，2- α）吡啶 -3-基)乙酸，搅拌下冷却至4℃，开始滴加20 g二氯亚砜，控制温度至20℃以下，滴加完毕，搅拌约1 h，加热回流3 h，TLC法监控反应完毕，减压浓缩，得浆糊状物质，冷却至20℃，加入100 mL水，用10%碳酸钠水溶液，调节 pH至8～9，冷却至10℃搅拌 30 h，过滤沉淀物，烘干得32 g淡黄色固体（熔点133～136℃），收率为100%。[m /z＝295(M+1)]

N，N-二甲基 -2-（6-甲基 -2-p-甲苯基咪唑并（1，2-α）吡啶-3-基）乙酰胺（唑吡坦）的制备：250 mL反应瓶中加入150 mL二甲胺乙醇溶液，30 g 2-（6-甲基 -2-对甲基咪唑并（1，2- α）吡啶 -3-基）乙酸甲酯，加毕，盖紧瓶塞，慢慢升温至40℃左右搅拌反应3 h，反应过程中有大量固体析出，TLC法监测反应情况，反应完毕，慢慢降温至0～5℃，过滤，固体用乙醇洗涤，烘干得白色成品粉末24.5 g，收率为78%，熔点为193～196℃。

酒石酸唑吡坦的制备：120 mL甲醇加入500 mL三口瓶中，加入 24 g N，N-二甲基 -2-（6-甲基 -2-p-甲苯基咪唑并（1，2- α）吡啶 -3-基）乙酰胺，加热至回流，完全溶解后，加入活性炭 2 g，保温回流 30 min，趁热过滤，滤液转入至 250 mL三口瓶中，将6 g L-酒石酸溶于30 mL甲醇中的溶液倒入，回流30 min，冷却至0℃保温3 h，过滤，滤得固体。所得固体直接加入200 mL无水甲醇中，重结晶，得20 g酒石酸唑吡坦精品（熔点196～197 ℃ ，液相法纯度 99.85% ，单杂 0.04% ），收率约为66%(按唑吡坦计)。MS m /z＝ 308(M+1)，1 H-NMR（DMSO-d）δ2.317(3 H)，δ2.362(3 H)，δ2.852(3 H)，δ2.918(3 H)，δ4.050(2 H)，4.495(2 H)，δ7.061(1 H，J＝ 17.1)，δ7.551(1 H，J＝ 2.3)，δ7.251(2 H)δ7.534(2 H)， δ7.55(1 H， J＝ 2.3)δ7.55(1 H，J＝ 2.3)，δ7.963(1 H)。

3 讨论

笔者以 6-甲基 -2-（4-甲基苯基）-咪唑并[1，2-α]吡啶为起始原料，经5步合成了酒石酸唑吡坦。本方法合成酒石酸唑吡坦经高效液相色谱分析，杂质简单、单一，单一杂质和总杂质含量都很低，完全符合目前药品质量的要求，符合国际ICH药品质量的要求。从试验过程来看，本方法操作简单、易行，工艺稳定，可满足工业化生产的要求。

参考文献：

[1]Kaplan，Jean-Pierre(Bourg la Reine，FR)George，Pascal(Vitry sur Seine，FR).Imidazo[1，2- ]pyridine derivatives and their application as pharmaceuticals，US：4382938[P].1981.

[2]Guy R，Montigny LB，David L.Process for the preparation of imidazopyridines：US，P4794185[P].1987.

[3]周竟成.酒石酸唑吡坦的合成工艺研究[J].天津药学，2002，214(1)：69-70.