正交试验法优选甲基橙皮苷的喷雾工艺

黄 海，施家辉，李咏华，黄建军

(中药提取分离过程现代化国家工程中心·广州白云山汉方现代药业有限公司，广东 广州 510970)

喷雾干燥广泛应用于药品生产领域。甲基橙皮苷属于维生素P 类药物，可加强毛细血管的抵抗力，使毛细血管的渗透性正常化，是高血压和动脉硬化所致血管疾病有效的治疗剂和预防剂[1]，是市售脑络通胶囊的主要原料之一，国内用量极大。药品中的残留溶剂是指原料药、辅料以及药物制剂生产中使用的，但在工艺过程中未能完全除去的挥发性有机化合物[2]。本品在生产过程中使用了大量的乙醇，乙醇属于药典中的第3 类有机溶剂。根据2010 版《中国药典(二部)》对有机溶剂残留量的规定，须对其残留量进行限量控制。为了对本品进行全面的质量考察，完善和提高其质量标准，本研究中从工艺入手，用正交试验法对影响甲基橙皮苷溶解残留量的影响因素进行研究，筛选出适宜的工艺条件，为生产出符合既定标准的产品提供依据。

1 仪器与试药

喷雾干燥机(型号GLZ-250，无锡市昂益达干燥设备厂)。甲基橙皮苷粗品(批号为100192，100292，100392，100492)，由本公司提供;水为公司二级反渗透膜制备的纯化水。

2 方法与结果

2.1 试验方法

取甲基橙皮苷粗品与水按1 ∶1(W/ W)经加热充分溶解后，经200 目、20 μm 滤袋过滤后，进入喷雾干燥工序，收粉，得到样品。溶剂残留量采用顶空气相色谱法进行测定[3]。根据2010 年版《中国药典(二部)》附录ⅧP 溶剂残留测定法规定乙醇的残留量不得超过5 000 mg/kg[4]。

2.2 正交试验法设计

以甲基橙皮苷喷雾干燥粉的溶剂残留量和收率为指标，以进风温度(因素A)、出风温度(因素B)和塔内压力(因素C)作为3 个考察因素，因素水平见表1。称取甲基橙皮苷粗品9 份，每份25 kg，采用L9(34)正交表安排试验。

2.3 正交试验结果分析

见表1 至表4。可见，各因素对溶剂残留量的影响大小顺序为B ＞A ＞C，出风温度对溶剂残留量影响显著，方差分析结果表明前者更为明显。使溶剂残留最少的最佳条件为A3B3C3;各因素对收率的影响大小顺序为B ＞C ＞A，出风温度对收率影响显著，方差分析结果表明前者更为明显，使收率最高的最佳条件为A1B1C1。由此可见，甲基橙皮苷溶剂残留量与收率基本成正比的关系，综合考虑成本和质量两要素，最后确定最佳工艺为A1B2C2，进风温度170 ℃，出风温度85 ℃，塔内压力-7 Pa。

表1 因素水平表

表2 L9(34)正交试验结果

表3 方差分析表(乙醇残留量)

表4 方差分析表(收率)

2.4 优选工艺验证

采用同批号的甲基橙皮苷粗品，按最佳工艺进行喷雾干燥，进行3 次试验，按质量标准进行检测，各指标均合格。结果表明该最佳工艺重现性好(见表5)。采用3 批不同批号的甲基橙皮苷粗品，按最佳工艺进行喷雾干燥，分别进行试验，按企业内控标准进行检测，各指标均合格。结果表明该最佳工艺稳定、质量可控(见表6)。

表5 批号100192 的3 次工艺验证结果

表6 不同批号的工艺验证结果

3 讨论

本次试验的起始物料甲基橙皮苷粗品溶解残留量的多少对本次试验有指导作用。经前期大量数据统计，甲基橙皮苷粗品乙醇的残留量保持在30 000 mg/kg 左右。

生产过程中过滤步骤比较关键。因为在粗品生产过程中，使用的原料和浓缩等步骤产生不溶于水的杂质较多，如果不能有效除去，容易导致喷头堵塞，从而导致药液不能完成雾化、喷雾粉干燥不均匀、收粉困难等现象。

为了保证喷雾干燥粉的溶剂残留量在合格范围内，认为可以在甲基橙皮苷粗品溶解后进行减压浓缩，先去掉一部分残留的溶剂，再进行喷雾干燥。这样应该较保险，但具体的药液浓度和浓缩参数有待进一步的研究。

目前，有关甲基橙皮苷喷雾干燥的报道参数范围较宽[5]，未考虑到生产上收率的成本问题。笔者认为，在保证质量可控的条件下还应考虑收率，对生产才有指导意义。

试验结果表明，在进风温度170 ℃、出风温度85 ℃、塔内压力-7 Pa ℃的条件下，干燥所得的甲基橙皮苷的平均溶解残留量低于药典的要求，喷雾干燥粉收率比较稳定。优选工艺既节约了生产成本，又控制了产品质量，非常合适日常生产的使用。

[1] 李玉山. 橙皮苷的研究进展[J]. 科技导报，2009，27(22):115.

[2] 黄 海，赖庆水，梁宝英，等. 顶空气相色谱法测得甲基橙皮苷原料中有机溶剂的残留量[J]. 今日药学，2009，27(22):115.

[3] ICH 指导委员会. 人用药物注册技术要求国际协调会-残留溶剂指导原则[M]. 北京:人民卫生出版社，2000:236.

[4] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典(二部)[M]. 北京:中国中医药科技出版社，2010:附录61 -附录66.

[5] 何建华，杨祖金，周锦珂，等. 甲基橙皮苷喷雾干燥的研究[J]. 中药材，2009，32(10):1 618 -1 619.