慢性肾脏病患者血清BMP-7与钙磷代谢的关系

潘小丽，田 梅，杨亦彬

(1.遵义医学院 研究生学院，贵州 遵义 563099；2.遵义医学院附属医院 肾病风湿科，贵州 遵义 563099 )

慢性肾脏病(Chronic kidney diseases, CKD)患者普遍存在骨代谢异常,从CKD3期开始，较高比例的患者出现钙、磷及全段甲状旁腺激素(Intact parathyroid hormone，iPTH)异常，并且其异常的比例随肾功能下降而增高[1-2]。临床主要表现为骨痛，皮肤瘙痒，严重者可发生骨折和畸形，对患者的生命及生存质量危害较大，但目前尚无很好的治疗方法。CKD 患者长期的钙磷代谢紊乱可引发继发性甲状旁腺功能亢进(Secondary hyperparathyroidism, SHPT)，矿物质和骨代谢异常，还可以引起免疫功能低下，转移性钙化。这些病理生理改变不仅引起CKD 的诸多临床表现，而且与终末期肾病的发病率和死亡率明显相关[3-4]。骨形态蛋白-7 ( Bone morphogenetic protein-7 ，BMP-7) 是一种多功能形态发生蛋白，是目前发现的一种成骨能力最强的BMP，它能促使间充质细胞转变为骨细胞和软骨，并参与肾脏的形成[5]。现就CKD患者血清BMP-7与PTH、钙、磷、以及钙磷乘积、甲状旁腺激素之间的关系作报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年9月至11月在遵义医学院附属医院肾内科住院的CKD患者，共90例，其中男50 例，女40 例；年龄17～68 岁，平均(37.19±11.05)岁；患病时间6～218月，平均(41.50±36.40)月；血肌酐(314(136～631.5))μmol/L，内生肌酐清除率(Creatinine clearancerate rate,Ccr)(50.93±38.13)mL/min[Ccr=(140-年龄)×体重(kg)/72× Scr(mg/dl), 女性按计算结果×0.85]。原发病包括：慢性肾小球肾炎35 例、高血压肾病18例、糖尿病肾病13例、慢性间质性肾炎10 例、狼疮性肾炎5例、多囊肾3例、痛风性肾病3 例、梗阻性肾病2 例、乙肝相关性肾炎1 例。以上入选人员均有不同程度的尿常规异常，且近1 个月未应用钙剂、磷结合剂或骨化三醇等影响钙磷代谢的药物。对照组20 例，为本院健康体检人员，其中男11 例，女9 例，年龄20～55岁，平均(37.15±9.71)岁,以上对照组无慢性肾脏病，尿常规无异常。

1.2 方法

1.2.1 检测指标和研究方法 空腹抽静脉血送检，测血清BMP-7、iPTH、钙、磷、肌酐、尿素。使用离子选择电极法测血清钙、磷；酶法测血清肌酐、尿素；使用Intact PTH试剂盒(德国SIEMENS公司)，用放射免疫法测定iPTH；参照BMP-7检测试剂盒(美国RD公司)说明书，用酶联免疫吸附法测定BMP-7。根据2001年美国肾脏病基金会(K/DOQI)指南进行CKD分期：肾损伤病史≥3个月,1期： Ccr≥90 mL/min；2期：Ccr 60～89 mL/min；3期：Ccr 30～59 mL/min；4期：Ccr 15～29 mL/min；，5期：Ccr < 15 mL/min。

2 结果

2.1 CKD各期血清钙、磷、钙磷乘积、iPTH及BMP-7的变化 与正常对照组比较，CKD4期以后钙、磷紊乱增加，钙磷乘积明显增加，血钙、BMP-7显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)(见表1，图1)。对照组与CKD1期、CKD2期在血钙、血磷、钙磷乘积、iPTH、BMP-7之间差异无统计学意义(P>0.05)；CKD3 期以后，血清钙磷乘积水平、iPTH增加，BMP-7开始明显减少(P<0.05)；CKD4 期以后，血钙开始降低、血磷开始明显升高、血清钙磷乘积、iPTH增加，BMP-7明显减少的程度更加明显；CKD5 期：变化同CKD4 期，但程度更加明显。

表1 CKD各期钙、磷、钙磷乘积、Ccr、iPTH、BMP-7与正常组的比较

组别例数Ccr(mL/min)血钙(mmol/L)血磷(mmol/L)钙磷乘积(mg2/dl2)iPTH(pg/mL)BMP-7(pg/mL)正常组20105.19±13.14 2.24±0.171.15±0.2333.01±7.14 37.13±24.79 51.00±5.83CKD11691.39±0.97a2.24±0.19 1.15±0.26 31.97±8.38 39.09±24.79 50.98±4.28CKD21561.62±4.16ab2.23±0.181.21±0.2133.11±4.97 60.30±37.84 49.33±4.5CKD31933.55±3.20abc2.25±0.27 1.40±0.3539.19±11.18b 3.43±77.86abc35.42±6.91abcCKD42216.15±1.22 abcd1.93±0.33 abcd 1.96±0.61abcd 45.44±11.07 abc 296.09±174.19abcd15.58±5.61abcdCKD5186.26±2.24abcde 1.68±0.34abcd2.67±0.78abcd 53.48±12.98abcd422.73±219.54abcde10.70±2.25abcd

注：a与正常对照组比较，P<0.05；b与CKD1期比较，P<0.05；c与CKD2期比较，P<0.05； d与CKD3期比较，P<0.05；e与CKD4期比较，P<0.05。

注：与对照组比较，*P<0.05。图1 对照组与CKD各期iPTH、钙磷乘积、BMP-7比较

2.2 BMP-7与钙、磷、钙磷乘积、iPTH的相关性比较 将BMP-7作为因变量，钙、磷、钙磷乘积、iPTH、血清肌酐、血清尿素作为自变量进行相关分析，结果显示：BMP-7与钙、Ccr均呈显著正相关(r=0.603，r=0.871，P均<0.01)；BMP-7与磷、钙磷乘积、iPTH、血清肌酐和血清尿素均呈显著负相关(r=-0.691，r=-0.571，r=-0.571，r=-0.745，r=-0.812，P<0.01)。

3 讨论

2005年在K/DOQI的倡议下，将肾性骨营养不良和肾性骨病定义为CKD矿物质和骨异常(CKD-MBD)。CKD-MBD主要通过检测生化指标如钙、磷、iPTH、碱性磷酸酶活性水平来判断其发展趋势、治疗效果等。但以上生化指标和激素水平会随着检测方法、样本来源、昼夜变化及操作规范而变化,且不能准确推测骨病的病理类型。CKD-MBD诊断的金标准为骨组织学的检查，但其为一项有创检查。因此有必要寻求新的、便捷的监测指标来指导临床。目前CKD-MBD的治疗主要采取充分透析、降磷、补钙、补充活性维生素D制剂、甲状旁腺切除术等治疗。但这些方法均未能使CKD-MBD得到很好的控制。

肾脏是BMP-7产生的主要场所，被称为除肾素、活性维生素D3、促红细胞生成素外肾脏的第四大激素。在糖尿病、急性肾损伤和梗阻性肾病动物模型中均发现有内源性BMP-7表达水平下降[6-7]。CKD时，肾单位因不断遭受破坏而丧失功能，完整的健存肾单位逐渐减少，致BMP-7生成减少。本次研究表明CKD3期以后血清BMP-7表达减少，且随着Ccr的下降，BMP-7减少更加明显。这一结论支持了BMP-7是肾脏的一种内分泌激素，对肾脏正常生理功能的维持以及修复和再生过程中发挥着重要作用[8]。BMP-7是目前发现的一种成骨能力最强的BMP，它能促使间充质细胞转变为骨细胞和软骨细胞，参与骨与软骨的形成。在本研究中，与正常对照组比较，CKD3 期以后，血清钙磷乘积水平、iPTH增加，BMP-7开始明显减少；CKD4 期以后，血钙开始降低、血磷开始明显升高、血清钙磷乘积、iPTH增加，BMP-7明显减少的程度更加明显；相关分析发现BMP-7与钙之间呈显著正相关性，与磷、钙磷乘积、iPTH存在显著的负相关性，这可能与BMP-7参与骨与软骨的形成有关。因此，可以推测CKD患者血清BMP-7水平可能有助于CKD-MBD的早期诊断及治疗效果的观察。由于BMP-7具有使骨祖细胞分化为成熟的成骨细胞的功能[9]，故推测BMP-7可作为CKD患者肾性骨营养不良症的治疗的新靶点。有关BMP-7的研究仍有许多尚待解决的问题,如BMP-7的免疫原性、BMP-7的提取纯化方面等。但相信随着临床研究的进步,以上问题将会得到很好的解决，BMP-7将可能用于肾性骨病的早期诊断、治疗效果的观察及治疗的新靶点。

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