临床药师参与一例膝关节感染患者的治疗实践

张宏伟 ，陈 菲(聊城市人民医院药学部，山东 聊城 252000)

关节感染是指病原菌侵入关节造成的感染，其一直是伴随人类的险恶而顽固的疾病，是困扰当今的骨科与感染科的难题。现针对1 例左膝前交叉韧带重建术后关节感染的病例进行分析，以期更好地理解关节感染及其治疗方案，为今后临床药师开展相关疾病的药学服务提供参考。

1 病例资料

男性患者，18 岁，身高190 cm，体质量70 kg，非专业运动员。主因“左膝前交叉韧带重建术后发热10 d”就诊，患者因6 个月前打篮球导致左膝受伤，诊断为左膝前交叉韧带断裂，16 d 前关节镜下行左膝前交叉韧带自体腘绳肌腱重建术，10 d前无明显诱因出现发热，体温最高为38 ℃，发热以下午、夜间为著，无膝关节疼痛，无咳嗽、咽痛。在当地医院使用抗菌药物对症治疗，效果不佳，以“左膝前交叉韧带重建术后发热待查”于2014 年8 月31 日收入运动医学病房。否认既往史、家族史及药品不良反应史。体格检查:左膝可见4 处手术切口，无红肿、渗出，愈合良好，未拆线;活动度0 ～90 度，膝前软组织肿胀，皮温较健侧高，左小腿胫前可及可凹陷性水肿，左下肢皮肤感觉正常存在，左足背胫后动脉搏动有力。辅助检查(2014 年8 月30 日):血常规+ 血沉检查示:白细胞计数(WBC)为8.31 ×109/L，中性粒细胞百分比(N%)为73%，红细胞沉降率(ESR)为40 mm/h，C 反应蛋白(CRP)为118 mg/L;关节液检查:WBC 为20 ～30 个/HP，红细胞(RBC)满视野。入院后第1 日(8 月31 日)经验性给予头孢曲松2 g、1 日2 次(溶剂为氯化钠注射液100 ml)及万古霉素0.5 g、每8 h 给药1 次(溶剂为氯化钠注射液100 ml)静脉滴注。第2 日(9 月1 日)在腰麻下行关节镜探查、病灶清理、滑膜切除术，术后诊断为:左膝关节韧带重建术后发热、左膝关节感染，术后继续头孢曲松及万古霉素抗感染治疗。第4 日(9 月3 日)患者丙氨酸转氨酶(ALT)为16 U/L，肌酐(Cr)为63 μmol/L。第6 日(9 月5 日)患者屈腿运动时发热，体温最高37.5 ℃。第7 日(9 月6 日)关节液培养及药物敏感性试验(术中送检)结果示:表皮葡萄球菌，对米诺环素、阿奇霉素、万古霉素、利福平、环丙沙星、红霉素、复方磺胺甲恶唑、左氧氟沙星、利奈唑胺等均敏感，对氨苄西林耐药。第10 日(9 月9 日)患者体温37.3 ℃，暂停关节活动，临床药师会诊，根据9 月6 日的关节液培养、药物敏感性试验结果及药品说明书，建议万古霉素0.5 g、每8 h 给药1 次改为1 g、每12 h 给药1 次(溶剂为氯化钠注射液250 ml)静脉滴注，每次至少静脉滴注60 min;停用头孢曲松钠，改为头孢他啶2 g、每12 h 给药1 次(溶剂为氯化钠注射液100 ml)静脉滴注，医师采纳建议。第12 日(9 月11 日)患 者 体 温37.6 ℃，WBC 为6.51 × 109/L，N% 为62.1%，血小板计数(PLT)为190 ×109/L，ESR 为28 mm/h，CRP 为31 mg/L。因患者体温仍高于正常，再次请临床药师会诊，药师建议停用万古霉素及头孢他啶，换为静脉滴注利奈唑胺0.6 g、每12 h 给药1 次，医师采纳建议。第13 日(9 月12 日)患者体温36.5 ℃，进行关节屈伸锻炼后体温未再升高。第23 日(9 月22 日)WBC 为6.32 ×109/L，N%为51%，PLT 为100 ×109/L，ESR 为6 mm/h，CRP 为2mg/L，停用利奈唑胺，改为口服阿奇霉素胶囊0.5 g、1 日1 次。第28 日(9 月27 日)出院带药为阿奇霉素。出院后1 个月进行随访，患者体温未再升高。

2 讨论

该患者膝关节术后感染，进行了关节病灶清理术及经验性选择静脉滴注万古霉素0.5 g、每8 h 给药1 次、10 d，后改为静脉滴注万古霉素1 g、每12 h 给药1 次、3 d，体温一直没有降低，更换为静脉滴注利奈唑胺0.6 g、每12 h 给药1 次、1 d，患者体温降至正常。

据文献报道，关节镜术后感染常见致病菌为表皮葡萄球菌、金黄色葡菌球菌、肠杆菌科细菌、假单胞菌属，其中，甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)或耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)占40%;甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)占20%;其他还有铜绿假单胞菌、丙酸菌属、分支杆菌［1］。《应用抗菌药物防治外科感染的指导意见(草案)ⅩⅦ——骨和关节感染》［2］指出，对于关节术后化脓性关节炎的治疗，首选抗菌药物为万古霉素+抗绿脓杆菌的氨基糖苷类或第4 代头孢菌素。该患者入院时给予万古霉素与头孢曲松联合应用，而头孢曲松属于第3 代头孢菌素，不具有抗铜绿假单胞菌的作用，因此后来治疗效果不佳时，临床药师建议将头孢曲松改为头孢他啶，头孢他啶虽为第3 代头孢菌素，但其抗铜绿假单胞菌的作用较强。

该患者入院后关节清理术中取关节液进行微生物培养和药物敏感性试验，结果示MRSE，对米诺环素、阿奇霉素、万古霉素、利福平、环丙沙星、红霉素、复方磺胺甲唑、左氧氟沙星、利奈唑胺等均敏感，对氨苄西林耐药。表皮葡萄球菌是滋生于生物体表皮上的一种细菌，生物膜的形成是其主要致病因素［3］。它可以抵抗宿主免疫功能和抗菌药物杀菌能力，被膜内细菌容易对抗菌药物产生广泛的耐药性，造成感染后难以治愈，反复发作，而对MRSE 有效的抗菌药物有万古霉素、利奈唑胺、达托霉素等。由该患者手术情况及关节液培养结果推测，该患者关节感染的致病菌高度怀疑为MRSE，针对此病原菌，医师已经选择万古霉素0.5 g、每8 h 给药1 次进行治疗，患者体温未降至正常。万古霉素的用法与用量应为0.5 g、每6 h 给药1 次或1 g、每12 h 给药1 次，临床药师考虑是否剂量不足，建议加大剂量改为1 g、每12 h 给药1 次的方案。

患者使用万古霉素3 d 后，体温仍然未降至正常，而换用利奈唑胺后起到立竿见影的效果，第2 日体温即降为正常，之后体温未再升高，是什么原因呢?利奈唑胺与万古霉素对MRSA 及MRSE 均有效，大量的试验数据显示，利奈唑胺在治疗革兰阳性菌感染方面有较好的耐受性和疗效，在治疗革兰阳性菌血症方面的疗效与万古霉素相当，利奈唑胺静脉给药用于革兰阳性菌所致肺炎和复杂性皮肤软组织感染可获良好疗效［4-5］。利奈唑胺与万古霉素的区别在哪儿呢?《抗菌药物的应用》(8 版)［6］认为，对于MRSA 感染性关节炎，万古霉素穿透入关节滑液的能力差，可使用利奈唑胺代替。利奈唑胺能分布于骨、脂肪、肺、肌肉、皮肤和脑脊液中［7］。另有文献报道，利奈唑胺显示出了对抗表皮葡萄球菌较万古霉素体外活性强，很可能是因为其能较好地穿透表皮葡萄球菌的细胞被膜［8］。这是否能解释为何选择利奈唑胺较万古霉素更适合，还有待进一步证明。

综上所述，虽然万古霉素与利奈唑胺的抗菌谱显示二者对MRSE 均有效，但从文献报道及临床疗效上观察，对于MRSE 引起的关节感染，利奈唑胺要强于万古霉素。因此，对MRSE 引起关节感染的患者，临床药师建议首选利奈唑胺，以期达到较好的临床效果。

3 药学监护

临床药师在首次会诊后，即对患者进行了药学监护，每日观察患者体温变化及关节处皮肤温度的变化，密切观察患者应用万古霉素的反应，是否出现皮疹、红颈综合征等。万古霉素的主要不良反应是皮疹等过敏反应，大多是由于滴注速度过快引起的［9］。临床药师嘱护理人员万古霉素每次至少静脉滴注60 min 以上。虽然万古霉素导致的肾损害发生率约为1% ～5%，与其他常用抗菌药物没有差别［10］。但是，为了避免肾损害，一般不推荐使用大剂量万古霉素，也需避免和其他具有肾毒性的药物联合应用［11］。临床药师审核医嘱是否联合使用其他引起肾毒性的药物，并建议医师1 周检查1 次肾功能。使用利奈唑胺期间，临床药师与医师一起监测患者血红蛋白及PLT 的变化，审核医嘱并未发现合用其他引起骨髓移植的药物。利奈唑胺常见的不良反应为恶心、呕吐等胃肠道反应，严重不良反应如总胆红素、尿素氮等可逆性升高者少见，常不需停药［12-13］;最严重的不良反应为骨髓抑制，包括贫血、WBC降低、PLT 减少，发生率约为1% ～13%［14］。防治血小板减少的措施:避免大剂量和长时间应用利奈唑胺;用药期间严密监测PLT 水平;避免将利奈唑胺与抑制骨髓的药物合用;患者出现PLT 减少应立即停药［15］。该患者在住院期间，经过临床药师的药学监护，未发生药品不良反应。

本病例中，临床药师积极参与了抗菌药物治疗方案的制订及调整，进行了药学监护。作为临床药师，不但要在治疗中寻求文献资料的支持，还要密切观察患者用药后的症状和体征，在疗效不佳的情况下，及时调整药物治疗方案，减少药品不良反应发生风险，对患者用药起到保驾护航作用。

(致谢:感谢山东省千佛山医院黄欣老师对文章修改提出的宝贵意见。)

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