CD44v4、整合素α2β 1与胃癌

李键淇，齐洁敏

（承德医学院病理学教研室，河北承德 067000）

CD44v4、整合素α2β 1与胃癌

李键淇，齐洁敏△

（承德医学院病理学教研室，河北承德 067000）

胃癌；CD44v44；整合素α2β1

我国是胃癌高发国，根据世界卫生组织统计及2012年中国肿瘤登记年报数据显示：2009年，胃癌位居我国恶性肿瘤发病率前列，发病人数及死亡人数均占全球胃癌发病总人数的一半左右［1］。如何防治胃癌一直是研究的重点、热点，随着研究的深入，人们逐渐从分子和基因水平上发现了细胞黏附分子在胃癌的各个阶段中扮演着重要作用。CD44v4和整合素α 2 β 1均属于黏附分子，它们在肿瘤的浸润、转移过程中起着重要的作用，但在胃癌浸润、转移中的研究均未见于文献报道，因此，对于CD44v4分子和整合素α 2 β 1在胃癌中的浸润、转移的作用值得探讨。

1 CD44v4分子与肿瘤

1.1 CD44v4分子的结构 人类CD44分子的基因定位于人类11号染色体P13-14上，由至少20个外显子组成，包括10个组成型外显子和10个变异区（v区）变异性拼接的外显子。CD44分子的外显子根据其转录片段是否参与选择性拼接可以分为2种类型：一类是含外显子1-5、16、20，它们一起剪接成一种转录子编码成标准型CD44s；另一种是变异性外显子6-15（v1-10），能够选择性剪接，含有变异外显子或者它们的产物称为CD44v。在CD44s的N端外功能区至少有5个保守的N-糖基化位点，而且在外显子5转录产物中有2个硫酸软骨素结合点。CD44v也有广泛的修饰位点。糖基化程度能影响配体结合富有特征的蛋白，从而改变它的功能。CD44v4分子是转录片段在CD44s的第222个密码子的第1和第2个核苷酸之间插入第8位外显子序列所编码的跨膜糖蛋白，它的结构中存在N-末端细胞外区，保留有高度保守的氨基酸序列，能与透明质酸等结合，参与细胞-细胞、细胞-外基质间的黏附过程［2-5］。

1.2 CD44v4分子的生物学功能 CD44分子主要有配体结合受体的功能、平台功能、共受体功能、分子开关功能。（1）结合受体功能主要指细胞在ECM中黏附、转移过程中是由CD44分子作为细胞表面受体与ECM中的透明质酸结合。（2）平台功能是指CD44分子如一个特殊的平台，一些酶（如基质金属蛋白酶）和其底物的相互作用，以及MMPs 和生长因子的相互作用都是发生在这个平台上的。（3）共同受体功能指的是在信号传导理论中，信号传导过程中不仅需要受体酪氨酸激酶发挥作用，还需要一些没有激酶结构域的蛋白质或者受体的参与，形成复合体，这些蛋白质或者受体可以影响受体酪氨酸激酶的活化，调节其活性。CD44分子就是这种可以参与形成复合体的蛋白质分子。（4）分子开关功能是指在细胞跨膜段和锚蛋白结合序列之间有可磷酸化的ERM蛋白（ezrin/radixin/moesin，埃兹蛋白/根蛋白/膜突蛋白）和去磷酸化的梅林蛋白（moesin-ezrin-radixin-like protein，merlin蛋白）结合序列，从而促进生长转移复合物的形成和抑制生长转移复合物的形成。CD44v4分子作为CD44分子家族的一种亚型，不仅具有以上四种功能，而且在肿瘤的浸润、转移中还可以通过跨膜糖蛋白的方式介导细胞-细胞、细胞-外基质间的相互作用，在肿瘤浸润和转移中发挥重要的作用［6-7］。

1.3 CD44v4分子与肿瘤 CD44v4分子分布十分广泛，但主要在上皮细胞中表达，在肿瘤中的表达增加。近年来研究发现，CD44v4分子在多种肿瘤中均存在表达异常。王毅等［8］运用免疫组化方法研究食管鳞癌中CD44v4/5、MMP-10的表达与淋巴结转移的关系，结果发现，CD44v4的表达与食管鳞癌的浸润、转移密切相关。Lee等［9］运用免疫组化的方法研究胆管癌中CD44v4分子表达情况，结果发现，CD44v4分子水平随着胆管癌的分期分级增高而表达上调，侵袭性肿瘤要明显高于非侵袭性肿瘤，且预后明显较差。李宏等［10］运用反转录聚合酶链式反应（RT-PCR）和免疫组织化学的方法研究CD44v4分子在原发性脑肿瘤和脑转移瘤中的表达，结果显示，76例原发性脑肿瘤患者均无CD44v4基因及蛋白的表达，而26例脑转移患者中均有CD44v4基因及蛋白的表达。

2 整合素α2 β 1与肿瘤

2.1 整合素α 2β1的分子结构 整合素是一种黏附分子，它广泛存在于动植物细胞的上皮细胞的表面。整合素是由α和β两个亚单位组成的异二聚体，两者相结合形成细胞黏

附受体，目前发现至少有18种α亚单位和8种β亚单位，它们通过非共价键形成至少24种不同的整合素。其中α亚单位分子量介于120kD-180kD之间；β亚单位介于90kD-110kD之间。整合素每个亚单位由较长的胞膜外区、跨膜区及较短的胞质区三部分构成。（1）胞膜外区：是整合素和配体的特异性结合区域。α亚单位有一个插入区域，对整合素与配体的结合很重要；β亚单位的N端有一个插入样区域，与特异性配体结合。（2）跨膜区：相对保守，近膜区域侧却变异多样。多种细胞因子和调节因子依靠此作用调节整合素的功能。（3）胞质区：羧基末端形态多样，与细胞骨架蛋白连接可导致细胞形态变化，与连接蛋白结合可激活胞内酶链系统，引起信号转导。α亚单位胞内区域较短，而胞外区域较长，含钙离子结合区；而β亚单位胞内域较长，胞外区域含有胱氨酸重复序列，可通过与纽带蛋白等结合完成细胞内外双向信号的传递［11］。整合素α2 β1是由α 2亚基和β 1亚基组成的异二聚体，主要是细胞与I型胶原蛋白作用的功能性受体，α 2亚基与基质成分特异性黏附，β 1亚基通过其细胞内片段与细胞骨架连接，参与细胞信号的传导，调节细胞与胶原蛋白相互作用及肿瘤细胞浸润、转移过程中的各个基本环节。

2.2 整合素α2 β1的生物学功能 整合素的生物学功能多样，主要有黏附作用和信号传导作用。黏附作用是通过介导细胞与ECM、细胞与细胞之间的黏附，参与细胞之间及细胞内外的信号传导与活化、细胞的伸展和移动、细胞的生长与分化。整合素是α、β亚基的异二聚体受体家族，参与调节细胞外黏附分子与细胞内肌动蛋白细胞骨架之间的动力黏附。整合素α2 β1通过识别与细胞外基质配体上特殊氨基酸结合，介导细胞与细胞、细胞与ECM间黏附，导致肿瘤与周围组织黏附［12］。整合素α2 β1通过黏附作用及信号传导作用，参与炎症的反应、创伤的愈合、肿瘤的浸润与转移等一系列重要的过程，对维持组织完整和促进细胞迁移具有重要作用［13］。整合素α 2 β1的信号传导作用具有双向性，既可以将细胞外信号向细胞内传导，又可以将细胞内信号向细胞外传导，从而影响细胞的生物学行为。

2.3 整合素α2 β1与肿瘤 人体正常细胞在向恶性肿瘤细胞转变的过程中，细胞表面的黏附分子受体的类型会发生改变，维持细胞正常状态的表型下调，促进恶性肿瘤细胞侵润、转移和基质溶解的表型激活［14］。现已证明，整合素α2 β 1参与多种肿瘤的浸润、转移及血管的生成。Langsenlehner等［15］采用RT-PCR法对乳腺癌患者和正常女性乳腺整合素α2 β1的表达进行检测，发现整合素α2 β1在乳腺癌的浸润和转移中起着重要作用。Liu等［16］采用RT-PCR法检测软骨肉瘤患者软骨肉瘤细胞和正常人的软骨细胞中整合素α 2 β 1表达水平，研究结果表明，前列腺素E2（prostaglandin，PGE2）通过信号转导通路增加整合素α2 β1表达，提高软骨肉瘤细胞的迁移性。胡晓晖等［17］在骨肉瘤肺转移患者血浆中整合素α2β 1的研究中，运用酶联免疫吸附法（ELISA法）检测肺转移的骨肉瘤患者和未转移的骨肉瘤患者，以及普通体检者的整合素α2β1在血浆中的表达情况，结果发现：骨肉瘤肺转移患者血浆中的整合素α 2 β 1表达水平较正常人和非转移骨肉瘤患者明显升高。刘智屏等［18］采用免疫组化法在研究内生肿瘤神经节苷脂（gangliosides，Gls）对整合素α2 β1介导神经母细胞瘤细胞与胶原蛋白（collagen，col） 黏附反应的影响时发现，神经母细胞瘤细胞中整合素α 2 β 1高表达于正常神经母细胞。

3 CD44v4、整合素α2 β1与胃癌

3.1 胃癌的浸润、转移 胃癌细胞浸润、转移的关键在于黏附作用，胃癌细胞黏附于基底膜能力的高低对癌细胞的浸润、转移能力的强弱有着直接的关系。胃癌细胞黏附于基底膜后会突破基底膜，进一步侵入到ECM，分泌蛋白溶解酶溶解ECM，继而进入到血液循环，在远处形成转移灶［19］。ECM作为胃癌细胞侵袭的屏障，胃癌细胞必须溶解ECM才能向远端转移［20］。而癌变的细胞表面的黏附分子类型发生改变，此时一些在正常细胞不表达或很少表达的黏附分子就会大量表达，而正常表达的黏附分子的表达就会减少，从而使胃癌细胞更容易黏附于基底膜，进而突破基底膜，溶解EMC，进入到血液循环，转移到其它组织和器官。

3.2 CD44v4、整合素α2 β1与胃癌的浸润、转移 CD44v4与整合素α2β1作为正常细胞黏附因子都正常表达于细胞，但在胃癌发生时，它们出现大量表达，使癌细胞对基底膜的侵袭力增强，ECM的溶解加快，促使转移灶的形成。CD44v4分子和整合素α 2β1作为黏附分子中的一种亚型，研究在胃癌向腹膜的浸润、转移的预测和早期诊断方面具有重要价值。但在查阅文献时发现，这两种黏附分子在胃癌的浸润、转移中的研究未见报道。

4 展望

胃癌早期不易被发现，多数病人出现临床症状时已经为进展期。因此，胃癌早期诊断的研究，对于提高早期病人的诊断率、制定胃癌病人的治疗方案及提高胃癌患者的存活率具有极为重要的意义［21-22］。胃癌的早期诊断，以及寻找一种无创伤性的理想、快速、准确的检测法，一直是临床应用基础研究的热点。CD44v4和整合素α 2 β1作为癌症发生时浸润、转移过程中的重要黏附分子，对于它们进行深入的研究，可为胃癌的发生机制的研究和早期诊断提供重要的线索，也可以为胃癌的恶性程度做出判断，进而制定胃癌患者的治疗方案，对评估患者的预后具有非常重要的价值。

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