原发性肝癌预后影响因素的研究进展

陈一博，张俊晶，孟兴凯

（1.内蒙古医科大学附属医院 普通外科，2.内蒙古医科大学研究生学院，内蒙古 呼和浩特 010050）

原发性肝癌是一种发病率高且预后差的恶性肿瘤。半个多世纪以来，以外科手术切除为主要治疗措施的应用及发展使得原发性肝癌的生存率明显提高。但从上世纪90年代至今，纵然医疗技术不断提高精进，面对持续升高的发病率[1]，原发性肝癌患者的生存率却无显著改善，总体5年生存率仍低于5%[2]。在众多影响其预后的因素中，尤以肿瘤生物学特征、患者病理生理状态和现行治疗途径更为突出，本文将主要围绕以上三方面进行阐述，以期科学评估原发性肝癌预后，提高肝癌诊疗水平。

1 肿瘤生物学特征

诸多研究发现肿瘤的数目、起源、大小、有无血管侵犯及合并癌栓与否等因素与肝癌患者预后密切相关[3-5]。

1.1 肿瘤的数目

比较而言，多发性肝癌无瘤生存率总体低于单个结节者，更易发生术后复发转移。Laurent等[6]研究显示根治性切除术后单个结节无子灶的与多发性结节的5年无瘤生存率分别为37%和6%。尽管单个结节肝癌患者可获得比多结节者更理想的预后，但对于后者能完整切除肿瘤的肝切除术则比其他治疗更有益[7]。

1.2 肿瘤的起源

多结节肝癌分为单中心性发生（intrahepatic metastasis，IM）和多中心性发生（multicentric occurrence，MO）。IM是单一原发肿瘤在肝内播散转移，肝切除术后早期复发，即在术后1年或2年以内，主要是由残存在肝脏内的癌细胞，即单中心性发生引起。MO是各个结节单独存在，拥有不同的基因型。术后2年以后的复发多是此种来源的。肝硬化起源的肝癌常常是多中心发生的，由于肝癌滋生的土壤（肝硬化及肝纤维化）和其他促癌因素继续存在，这部分肝癌更容易在术后复发[8]。但MO所致复发的病人再切除术后的预后好于IM所致的复发者[9]，所以对于多中心来源多结节性原发性肝癌还是应该多争取手术切除的机会，提高总的治疗效果。现己有包括遗传学检测等多种途径区分术后复发的两者来源。

1.3 肿瘤的大小

许多学者认为大肝癌的预后较小肝癌更差，汤钊猷等[10]通过研究发现肿瘤＜5 cm的肝癌患者手术切除术后生存率明显高于肿瘤＞5 cm的，同时解剖肝移植的病理标本时发现肿瘤越大其血管浸润及转移程度也越高。但杨连粤等[11]的多组研究显示具有单个结节直径大于5 cm，呈膨胀性生长，有包膜或假包膜等特点的孤立性大肝癌，其5年存活率与无瘤存活率与小肝癌相似。并通过对与肝癌侵袭性相关分子的研究发现，它们的表达与肿瘤的大小无关。同时吴孟超等[12]也认为小肝癌不一定是早期肝癌，不少小肝癌甚至微小肝癌亦会发生转移。肿瘤的侵袭转移能力在肿瘤发生时期就已决定，与肿瘤的大小并无必然联系。国际抗癌联盟（UICC）不断修改肝癌的TNM分期标准，弱化了肿瘤大小在分期中的作用，而着重强调了血管侵犯的作用。

1.4 有无血管侵犯及合并癌栓

对于合并血管受侵的患者，在发现病情时已经受到癌细胞侵犯，发生了远处转移及早期肝内转移。门静脉受侵或癌栓形成是影响原发性肝癌预后的最为主要的独立危险因素[13]，一旦合并门静脉癌栓多提示预后不良。虽然目前普遍认为有门静脉受侵或癌栓的肝癌患者手术无法达到根治性，但手术切除仍是最好的治疗手段。文献报道，接受手术切除病例的5年生存率可达20.0%，明显高于同期非手术治疗组[14]。相较于门静脉主干癌栓形成，门静脉一级分支及二级以上分支癌栓形成的患者行肝切除加癌栓切除术可获得更好的疗效。另外，微血管侵犯也是评估术后生存率的重要因素。因其只能在术后通过显微镜对切除标本进行观察才能界定，而在术中无法用肉眼进行判断，影响手术的根治性效果，是直接导致肝癌患者术后发生转移复发的重要原因 。

2 患者病理生理状态

肝癌患者的预后除在年龄、性别上呈现差异性外，其是否合并肝炎病毒感染及感染后病毒复制状态、肝功能分级和免疫状态等亦是重要影响因素。

2.1 病毒感染及复制水平

肝炎病毒感染是影响肝癌患者预后的重要因素。在我国以乙型肝炎病毒（HBV）感染为主，流行病学已证实HBV感染是导致肝癌的发生原因之一。当机体持续处于HBV感染状态，免疫功能下降，使得肿瘤得以发生、发展。HBV-DNA可整合入肝细胞染色体，并通过激活MAPK、ERK、SAPK/JNK、PKB/Akt、JAK/STAT等激酶介导相关信号通路影响DNA修复过程，从而促进肝癌的发生与复发[15]。乙肝相关性肝癌患者的术后无瘤生存率低于无肝炎病毒感染的肝癌患者，而HBV的高复制状态是复发的独立危险因素[16]。

2.2 肝脏储备功能

肝功能衰竭是导致肝癌患者术后死亡最常见最主要的原因，因而在术前精确的测定和评估肝脏储备功能对于患者的预后意义重大。临床上多采用Child-Pugh评分标准来进行分级，但其不能充分反映患者的肝脏储备功能。目前国际上基本已公认吲哚青绿（ICG）排泄试验的应用价值，临床研究显示ICG15分钟滞留率越小，术后肝功能失代偿率越低，预后较好[17]。单乙基甘氨酸二甲苯（MEGX）试验的应用可不受肝血流的影响，对于一侧门静脉结扎、门体分流术后及门静脉合并癌栓者均可应用，对预后有较好的预测作用。除系统评分、血清学试验外，应用多维螺旋CT或MRI进行三维重建来测定肝脏及肿瘤体积亦对术前患者肝脏储备功能综合评估十分重要。

2.3 免疫状态

免疫系统具有监控功能可及时识别和清除染色体畸变及基因突变的细胞，而一旦免疫系统紊乱或功能低下，肿瘤则可能就此发生。研究显示，肝癌患者外周血T淋巴细胞亚群频数较健康人而言分布明显异常，患者细胞免疫抑制则肝癌的侵袭性增强、发展速度加快，与预后明显相关[18]。手术切除后机体细胞免疫功能有改善倾向，且术后提高免疫功能或促进恢复治疗，有助于降低术后复发率。

3 现行治疗途径

治疗途径包括手术、非手术（TACE、肿瘤消融、放射治疗及全身药物治疗等）以及其他治疗方（包括参加临床研究）。其中外科手术一直在治疗手段中占据主导地位，而分子靶向治疗作为一种新兴的方法具有积极的发展前景。

3.1 根治性治疗方法

对于原发性肝癌患者，目前公认可能达到根治效果的治疗方法只有三种：根治性肝切除术、局部消融治疗及肝移植。部分肝切除术是治疗肝癌首选方法。手术方式的选择、切缘范围、肝门阻断方法与次数及术中输血与否都是与肝癌预后的密切相关的外科因素。

目前对于手术方式是选择解剖性肝切除还是非解剖性仍存在较大争议。日本学者认为在直径≤5 cm 的单发性肝癌中，解剖学切除更有优势，解剖性肝切除的5年累积总生存率和无瘤生存率均高于非解剖性[19]。而另一日本学者则认为认为解剖学切除是理论的目的，在肝功能损伤的患者中，限制性切除提供了更长生存期[20]，对于合并肝硬化的肝癌患者，其肝脏再生能力有限，过多切除无瘤有功能的肝组织，很有可能引起术后肝衰竭，而且对患者术后短期恢复和长期预后都有负面影响，对于有些特殊位置的肝癌（如肝门部或下腔静脉周围），术中规则性肝切除难度大、风险高，肝癌切除也难以彻底，术后易引起严重并发症。而对于复发肝癌的治疗，再次肝切除在非解剖性中显得更有可行性。总之两种方式各有利弊，但都以保证残肝量和切缘无肿瘤残余为先，具体选用何种术式，应遵循个体化原则。

局部消融是原发性肝癌三大治愈性治疗方法之一。对于小肝癌其治疗效果可与手术切除持平。近年越来越受到临床重视。具体方法众多，治疗原理多为通过物理或化学方法使肿瘤失活，非切除而似切除。以现代影像技术引导治疗介质直达肿瘤，充分体现治疗微创化。此类治疗方法以射频与微波消融应用最为普遍，传统的无水酒精注射也列入局部消融治疗范围。治疗过程微创化有利保持病人良好免疫力，也因此有利提高整体治疗效果。

肝移植被认为是治疗肝癌最有效的方法，以目前世界范围内通用的Milan标准，接受肝移植患者的5年生存率可达58%～69%，甚至有达到75%的报道[21]。肝移植对原发性肝癌的治疗效果在过去的认识中有些误区。各种原因使早年的肝移植治疗了一批晚期肝癌病例，让人们对肝移植治疗肝癌失去信心。近年临床实践证实，只要适当选择病人，肝移植对原发性肝癌治疗效果远远超出人们的期望。对于合并肝功能障碍又超出局部消融治疗适应症范围的肝癌病人，则肝移植成为其唯一获得治愈可能的治疗方法。

3.2 分子靶向药物治疗

针对激活的癌基因及细胞信号转导通路异常活化的分子靶向治疗为个体化治疗方案的选择奠定了基础，有望从根本上改善患者预后。这些信号通路包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）通路、表皮生长因子受体（EGFR）通路、PI3K/PTEN/Akt/mTOR通路、丝裂酶原活化蛋白激酶（MAPK）通路、IKB/NF-κB信号通路以及Wnt/β-catenin信号通路等。3.2.1VEGFR通路：肝癌是血供非常丰富的肿瘤，且表达VEGF这种强烈的血管生成因子。众多研究发现VEGF与肝癌预后密切相关，综合了16项研究1682例患者的meta分析显示：血清VEGF高水平的患者预后不良。VEGF水平对评估患者恢复情况及判断预后都很有意义[22]。

索拉非尼（Sorafenib）是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，作用于VEGFR2/3、Raf-1、B-Raf、PDGFRα/β、Flt-3及c-Kit等多个靶点，抑制血管生成并促进凋亡。国际多中心随机对照III期研究显示索拉非尼能延长患者生存时间（总生存时间：索拉非尼组10.7个月，安慰剂组7.9个月，HR:0.69，P＜0.001）。其亦是迄今唯一获批治疗肝癌明确有效的分子靶向药物。临床前研究显示三重通路（VEGF、PDGF和FGF）血管激酶抑制剂Nintedanib[23]具有显著抑制肝癌生长的活性，它通过解除抑癌基因SHP-1的自我抑制这种新近发现的抗癌机制，实现抑制血管激酶活性，其临床前景值得期待。

3.2.2EGFR通路：EGFR（ErbB1或Her1）、ErbB2（Her2）、ErbB3（Her3）和ErbB4（Her4）均属于受体酪氨酸激酶家族成员，其自身磷酸化后可激活大量下游信号通路。EGFR过表达与肝癌预后不良密切相关，新近研究显示，肝脏巨噬细胞内过表达EFGR的肝癌患者生存率低，且该研究显示EGFR在非肿瘤细胞中既具有促进肿瘤形成的作用[24]。

西妥昔单抗（Cetuximab）是一种特异性表皮生长因子受体，临床前研究显示其可抑制Her2细胞株的生长，但临床研究[25]中其并没有使患者病情缓解或延长生存时间，结果并不尽如人意。近来有学者[26]应用铜绿假单胞菌注射液（PAMSHA）抑制上皮间质转化（EMT）作用于EGFR/Akt/IκBβ/NF-κB通路，在肝癌侵袭和转移方面有着重要影响，其有望成为临床治疗的一项新的选择。

3.2.3PI3K/PTEN/Akt/mTOR通路：该通路与细胞增殖和细胞凋亡密切相关，其异常活化可以抑制诱发细胞凋亡的多种刺激，促进细胞周期进展，使细胞异常生长和增殖，同时参与血管形成，在肿瘤的形成和发展中扮演重要的角色，并参与肿瘤的侵袭和转移。生存分析表明,Akt、mTOR任一因子磷酸化水平升高均与无病生存期降低有关。对肝癌切除标本的细胞分析与临床治疗效果的关系研究显示，Akt异常磷酸化是导致早期复发和预后不良高危因素[27]。

临床前研究显示，linifanib是一种多激酶抑制剂可以诱导肝癌细胞自我吞噬并抑制PDGFR-β、Akt/mTOR及Mek/Erk等信号通路[28]。还在试验阶段的制剂还包括：rapamycin、perifosine等。已经进入临床研究药物有everolimus、temsirolimus等，其结果令人期待。

总之，在肝癌当前诊疗环节中，仍应遵循早发现、早诊断、早治疗的方针，在外科治疗为主导的前提下呼吁更有效的综合治疗手段，以深入认识肿瘤生物学特征为基础，为患者制定更加规范化和个体化的治疗方案，以期提高肝癌患者的预后。

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