肝癌伴门静脉癌栓的外科治疗

吴俣，张志伟

原发性肝癌是世界第六大恶性肿瘤，也是导致肿瘤性死亡中的第三位原因，每年有大约700000例患者死于肝癌。有许多因素导致肝癌的预后较差，而侵犯血管是其中最重要的一个，尤其是侵犯门静脉主干的预后相对更差，原因为：肿瘤细胞沿着门静脉播散，导致广泛肝内转移；使肝功能恶化，导致肝衰；加重门脉高压，导致难治性腹水和食管胃底曲张静脉破裂出血。肝癌有很高的门静脉癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）发生率，在晚期肝癌中，PVTT发生率高达90%[1]，即使在小肝癌中，PVTT发生率也达20%～30%[2]。文献报道，未经治疗的肝癌合并PVTT的患者其中位生存期仅有2.7个月，而那些不合并PVTT的患者为24.4个月[3]。原发性肝癌的治疗方法包括：肝切除、肝动脉化疗栓塞术（TACE）、无水乙醇注射（PEI）、微波固化（MCT）、射频消融（RFA）、经门静脉灌注化疗（PVC）、肝移植、全身化疗、放疗、靶向药物治疗、免疫治疗和中医中药等，尽管肝癌的治疗已经取得了显著的进展，但对于合并PVTT尤其是主干和一级分支的患者，其预后并不理想。近年来，随着对原发性肝癌合并PVTT的研究取得一定的进展，以手术为基础的各学科综合治疗的观念已经逐渐得到国内外学者的认同[4-6]。

1 门静脉癌栓的形成及生物学特性

迄今国内外学者已经对PVTT的形成机制进行了许多研究，但其具体机制仍不清楚。癌栓是肝癌向外扩展和转移的一种形式，肝癌组织解剖特点和其生物学特性决定了肿瘤容易发生门静脉侵犯和转移。肝癌主要由肝动脉供血，肿瘤周边的癌细胞及子灶主要由门静脉供血，当肿瘤长大后，周边癌组织可突破包膜向外浸润生长，侵犯血管壁较薄的门静脉分支形成门静脉癌栓；另外，肝癌时病肝容易受癌结节压迫，导致小叶中央静脉受压而闭塞，血液不能通过中央静脉汇入肝静脉，使该部位肿瘤组织的回流血液逆流入门静脉，癌细胞随血流进入门静脉系统并附壁生长，形成癌栓。董磊等[7]通过对96例肝癌患者门静脉和肿瘤内血流动力学的测定，发现门静脉逆流频率越高、逆流速度越快，门静脉癌栓形成的机会就越多，提示门静脉逆流在门静脉癌栓形成中有重要作用。肝癌患者常合并动脉—门静脉分流，脱离的癌细胞可经动脉—门静脉分流进入门静脉形成癌栓。另外，门静脉血低流速、黏度高、富含营养使癌细胞更容易停留和生长形成癌栓。也有研究提示，一些血管生长因子，如血小板源性内皮细胞生长因子（PD-ECGF）、血管内皮生长因子（VEGF）等与门静脉癌栓的形成有关[8]。Liu[9]等研究了PVTT组织中microRNA和mRNA的表达，发现MicroRNA（miR）-135a的过度表达促进肿瘤细胞的的浸润和转移，而阻断miR-135a则可显著降低PVTT的发生，提示miR-135a在PVTT的发生中具有重要作用，为肝癌合并PVTT的治疗提供了一个新的方向。最近的一些研究发现，缺氧诱导因子1α（HIF-1α）、缺氧诱导因子2α（HIF-2α）、纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-2）、蛋白质二硫键异构酶A6和载脂蛋白A-I等的表达水平与PVTT的发生密切相关。通过对这些PVTT形成分子生物学机制的研究，不仅有利于更深入的了解PVTT的形成机制，也为PVTT的治疗开辟了更多的方向。

2 门静脉癌栓的分型

目前关于PVTT有多种分型方法，对PVTT进行分型有助于确定治疗方案，指导手术实施，评估预后。Shi等[10]根据门静脉癌栓侵犯的部位及范围将癌栓分为I～IV型：I型为癌栓累及二级以上门静脉分支，II型为癌栓累及门静脉一级分支，III型为癌栓累及门静脉主干，IV型为癌栓累及肠系膜上静脉。在其报道的441例行手术治疗的肝癌合并PVTT的患者中，I～IV型分别为144例（32.7%）、189例（42.9%）、86例（19.5%）和22例（5.0%），此分型可较好的将PVTT进行分类，并能预测预后，为肝癌合并PVTT的治疗提供指导。但此分型的预后预测能力仅适用于行手术切除的患者，且没有考虑肝功能及肿瘤相关因素，其临床应用可能有一定的局限性。日本肝癌研究会[11]也提出了一种分型：Vp0，未发现癌栓；Vp1，癌栓位于门静脉三级分支；Vp2，癌栓位于门静脉二级分支；Vp3，癌栓位于门静脉一级分支；Vp4，癌栓位于门静脉主干或累及对侧门静脉。将PVTT进行分型是很有必要的，根据不同分型选择最合适的治疗方法可使患者获益最大，目前关于PVTT的分型还不甚完善，进一步的研究可为临床治疗提供更大的指导意义。

3 以手术为基础的综合治疗

手术治疗肝癌合并门静脉癌栓的重要性已经逐渐得到国内外学者的普遍认同，积极的外科治疗和术后综合治疗是延长患者生存期的根本方法。Peng等[12]将201例行手术治疗的肝癌合并PVTT的患者与402例行TACE的患者进行配比研究，结果表明手术效果好于TACE，尤其是对于I型和II型PVTT。虽然目前尚没有关于手术切除与TACE的随机对照试验，但最近的一项倾向评分分析也表明手术的效果好于TACE[13]。手术是唯一有可能将肿瘤从肝实质和门静脉完全去除的方法，并能最小化剩余肿瘤负荷[3]。手术切除的益处有：降低门静脉压力，预防难治性腹水及食管静脉曲张破裂出血；恢复门静脉血供，改善肝功能；减少肿瘤负荷，增加术后辅助治疗的效果；改善生活质量，延长生存期。

3.1 手术适应证

患者的基本条件：主要是全身状况可以耐受手术；肝脏病灶可以切除；预留肝脏功能可以充分代偿。具体包括：一般情况良好，无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变；肝功能正常，或仅有轻度损害（Child-Pugh A级），或Child-Pugh分级属B级，但经积极护肝治疗后可恢复到A级；肝储备功能（如ICGR15）基本在正常范围以内；无不可切除的肝外转移性肿瘤。一般以ICG15＜14%作为可行肝大块切除术而肝功衰竭发生机率低的界限。采用CT和/或MRI扫描，计算预期切除后剩余的肝脏体积，一般认为余肝体积须占标准肝体积的40%以上，手术才可安全进行。

除此之外，还需结合癌栓的位置决定是否应行手术治疗。Chen等[14]的一项回顾性研究中，对于癌栓位于门脉一、二级分支（n=286）和门脉主干（n=152）的患者，其1、2、3、5年总体生存率分别为58.7%、39.9%、22.7%、18.1%和39.5%、20.4%、5.7%、0，前者的生存率明显高于后者。Shi等[15]对406例肝癌合并门静脉癌栓患者的回顾性研究，癌栓位于门静脉左和/或右支（n=169）和二级分支以上（n=139）的患者，其预后明显好于癌栓位于门静脉主干（n=78）和肠系膜上静脉（n=20）的患者。Kondo等[16]的研究结果表明，Vp4患者术后更容易出现严重的并发症，在他的研究中，没有1例PVTT累及主干的患者术后生存期超过400 d；Lin等[17]也报道了此类患者相似的结局。因此Vp4患者是否应将手术作为首选治疗方法应慎重考虑，除非需要紧急取出癌栓，因主干癌栓有可能发生致死性的食管胃底曲张静脉破裂出血和急性肝衰。手术可使患者获益，但手术风险大，对于预计可获得较长生存期的患者高风险的手术值得尝试，但对于预计生存期较短的患者，手术则需慎重，因为严重的术后并发症会使患者失去辅助化疗的机会。黎洪浩等[18]则认为，对于肝癌合并门静脉主干和一级分支癌栓的患者，只要没有严重的黄疸、白蛋白水平基本接近正常，都应该争取行非规则性肝切除及癌栓取出术。Ben等[19]的一项研究中，PVTT累及门静脉一级分支（Vp3，n=26）和PVTT累及门静脉主干或对侧（Vp4，n=19）的3，5年生存率分别为35.3%和41.8%，21.2%和20.9%，两组的总体生存率和无复发生存率均无显著差异，他们认为Vp4患者行肝切除及取栓术不仅可以避免急性门静脉阻塞而且能获得与Vp3患者相当的疗效，因而积极的手术对Vp4患者是安全有效的。对于累及门静脉一、二级以上分支的癌栓，手术治疗已经得到普遍认同，但对于累及门静脉主干的癌栓是否手术一直有争议，显然，技术上来说手术切除这类癌栓是可行的，但术后较低的生存率提示我们，此类患者应充分权衡手术的利弊，预测手术是否能获得更长的生存期，慎重得选择手术治疗[4]。

3.2 手术方式

肝癌合并PVTT手术切除的方式大体分为以下几种：（1）肝切除术，适用于癌栓位于可切除的肝范围之内，当肝癌被切除时，门静脉癌栓一并被切除。（2）肝癌切除+门静脉取栓术，包括经门静脉断端取栓和门静脉切开取栓，具体操作为：切除肿瘤后，暂时阻断门静脉主干及对侧门静脉血流，通过气囊导管取栓术、胆道取石钳或其他器械、吸引器吸出等方法去除门静脉内的癌栓；若经肝断面癌栓难以取出或取净，分离显露门静脉主干或一级分支，自前壁或右侧壁纵行切开约1.5～2.0 cm，直接取出癌栓。癌栓取出后用生理盐水反复冲洗，然后再开放第一肝门，将癌栓碎片随门静脉血流从门静脉断端冲出。然后经术中超声确认无残留病灶后连续缝合关闭门静脉断端。（3）肝癌切除+门静脉取栓+门静脉部分切除重建术，切除肝癌及受累门静脉分支后，再直接行静脉端端吻合，或者利用自体血管及人造血管行静脉搭桥吻合术。

樊嘉等[20]认为，肝癌合并PVTT的预后与取栓时的处理方法有着密切的关系，术前通过B超、CT或MRI充分了解癌栓的位置和范围，切取时应阻断门静脉入肝血流或对侧主支血流，尽量完整吸出癌栓，取后用刮匙吸刮附壁的残余癌栓，再用生盐水反复冲洗吸出，这样可大大降低癌栓术后的再形成率。PVTT的整块切除，即将PVTT连同其所累及的门静脉一并切除，包括门静脉分叉处或对侧门静脉、门静脉主干，然后行门静脉重建，肿瘤学上来讲，此种癌栓处理方法应该会有更好的预后，但Chok等[21]对88例PVTT未累及门静脉主干的患者的研究表明，行取栓术与整块切除其生存率、复发率及术后并发症的发生率均相仿。Inoue等[22]根据手术方式不同将患者分为取栓组（n=20）和整块切除组（n=29），两组的5年总体生存率分别为39%和41%（P=0.90），5年无复发生存率分别为23%和18%（P=0.89），取栓术和整块切除疗效相当，他们认为，只要操作得当取栓术与整块切除相比可以允许更保守的切除而并不损失其根治性，这对于PVTT累及门静脉主干周围或因其他原因而无法切除过多正常肝实质的患者尤为重要。整块切除及可能伴随的门静脉重建需要复杂的手术操作，切除的正常肝实质量也更多，容易导致术中出血量的增加和术后肝功能衰竭的发生，而目前的研究表明行取栓术并不会显著增加术后复发率，因此对于肝癌合并PVTT的患者，若PVTT位于所需切除的肝段，则应力争做到整块切除，而当PVTT累及门静脉主干或对侧时，过度追求PVTT的整块切除并没有太大的意义，对于门静脉中残留的癌栓行取栓术是目前较好的处理方法。

Li等[23]回顾性研究了30例肝癌合并门静脉左支癌栓行手术治疗的患者，分为行尾状叶切除组（A组，n=20）和未行尾状叶切除组（B组，n=10），结果两组的1年、3年总体生存率分别43%、16%和32%、11%，无瘤生存率分别为15%、8%和9.6%、4.8%，A组的效果明显好于B组，他们认为对于肝癌合并门静脉左支癌栓的患者，行左半肝加尾状叶切除可获得更好的手术效果。

腹腔镜肝切除术在肝脏外科的应用日渐广泛[24-25]，腔镜手术具有创伤小、全身反应轻、术后恢复快等优点，但对于肝癌合并PVTT的患者，腹腔镜的应用仍有较大局限，主要原因为手术技术操作难度大及术后并发症较多。Nakahira等[26]报道了3例肝癌合并门脉主干或对侧分支PVTT行腹腔镜下左半肝切除及取栓术的患者，中位手术时间592 min（555～891 min），中位失血量1182 mL（0～4800 mL），中位住院天数19 d（9～22 d），无一例术后死亡，2例行根治性切除的患者生存期为10个月，1例行姑息性切除的患者生存期为4个月。可见，对特定的患者来说，腹腔镜下肝切除及取栓术不失为一种安全可行的方法，但由于手术技术操作难度巨大，其临床实际应用的必要性有待商榷。

总体来说，对于不同类型的PVTT选择合适手术方式及癌栓处理方法可使患者获得最佳的手术疗效，目前国内外学者对此的探究虽然已获得一些成果，但仍需要进一步的研究。

3.3 辅助的综合治疗

肝癌合并PVTT的单一手术治疗效果并不理想，术后及术前综合应用肝动脉化疗栓塞、经门静脉灌注化疗、放射治疗、靶向药物治疗、免疫治疗和中医中药等多学科的综合治疗手段，才能降低术后复发率，进一步延长患者的生存期。

术后辅助TACE可以提高肝癌合并PVTT患者的手术效果，延长患者的生存期，Peng等[27]研究了126例肝癌合并门静脉癌栓的患者，将患者随机分为单纯手术组（n=53）及术后TACE组（n=51），其1、3、5年生存率分别为33.3%、17.0%、8.5%和50.9%、33.8%、21.5%，术后TACE组的生存率明显高于单纯手术组。辅助TACE可以杀死残留的肿瘤细胞及微转移灶，增加患者的无瘤生存时间。

PVTT接受肝动脉和门静脉的双重血供，门静脉血供对于肿瘤的生长和扩散更具重要性。手术治疗虽然可使患者获益，但手术操作过程中，尤其是行门静脉取栓术时很容易使肿瘤细胞进入门静脉血流，导致术后早期的复发和转移。另外，肝癌有很高的门静脉侵犯发生率，这些都决定了术后经门静脉途径治疗的重要性。经门静脉灌注化疗，可使门静脉系统里达到较高的药物浓度，有效杀灭门静脉内的转移肿瘤细胞，阻止和减少了肝癌细胞在门静脉壁附着和生长。Liang等[28]对行肝切除术+门静脉取栓+术后经门静脉辅助化疗（A组，n=33）和仅行肝切除术+门静脉取栓术（B组，n=53）进行了对比研究，A组的1、2和3年无瘤生存率为18.4%、13.8%和9.2%，总体生存率为46.8%、14.4%和9.6%，B组的1、2和3年无瘤生存率为8.4%、4.2%和4.2%，总体生存率为23.4%、5.8%和5.8%，A组的疗效显著好于B组，表明术后经门静脉化疗可显著延长患者的生存期。Peng等[29]报道了83例肝癌合并PVTT患者，其中63例行肝切除+门静脉取栓术，20例行肝切除+门静脉取栓术+术后门静脉辅助化疗，两组的中位生存期分别为7.8个月和10.9个月（P＜0.05），也表明术后门静脉化疗可使患者获益。

采用经肝动脉和门静脉双途径灌注化疗理论上可获得更好的效果。黎洪浩等[18]采用术后肝动脉、门静脉双插管化疗治疗了40例肝癌合并PVTT的患者，其1、2、3年的生存率分别为69.2%、51.3%、30.8%，明显高于单纯手术组，作者认为在肝癌切除和取癌栓术后应常规应用PVC和HAC。Li等[30]对112例肝癌合并PVTT的患者的研究提示，与单纯手术和手术+TACE相比，手术后行TACE及PVC组的无瘤生存率明显提高。肿瘤切除并门静脉取栓最大限度的清除了肿瘤组织，辅以肝动脉、门静脉双途径化疗则能有效的处理残余肿瘤细胞，防止肿瘤的复发和播散。

另外，近年来关于术后放射治疗、全身化疗、靶向药物治疗及免疫治疗的研究也获得了一些进展，术后采用多学科的综合治疗，可使患者获得更好的治疗效果，但目前关于术后辅助治疗的类型及应用的频率、次数尚无定论，有待进一步研究[5]。

3.4 肝移植

近些年，肝移植已经被推荐作为肝癌合并PVTT的一种备选治疗方案[31-32]。肝移植理论上是治疗肝癌合并PVTT的一种理想手段，移植可将患病的肝脏、癌栓和受累及的门静脉一并去除，达到最佳的无瘤效果，但肝癌合并PVTT行肝移植伴随着较高的复发率，而移植本身花费大且面临严重的器官短缺，有学者研究后建议对于Vp3-4型的患者不推荐行肝移植治疗[17]。郑树森等[33]回顾性分析了24例施行肝移植的肝癌合并PVTT患者，其6个月、1年、2年累及生存率分别为66.7%、29.5%、23.6%，但其术后转移或复发总发生率达66.7%，2年无瘤生存率为0，移植远期效果令人失望，因此主张现阶段应将肝癌合并PVTT患者的肝移植治疗视为一种有效的姑息性手术方式，审慎地应用于临床实践。

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