亚砷酸联合地塞米松治疗老年复发/难治性非霍奇金淋巴瘤的有效性和安全性研究

宋洋 孙莹 郑炜 邱丽丹 杨瑛 王贺双 练诗梅

亚砷酸联合地塞米松治疗老年复发/难治性非霍奇金淋巴瘤的有效性和安全性研究

宋洋 孙莹 郑炜 邱丽丹 杨瑛 王贺双 练诗梅

目的观察亚砷酸(ATO)联合地塞米松治疗老年复发或难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的有效性和安全性。方法22例复发或难治性NHL患者,给予亚砷酸和地塞米松治疗,观察治疗效果。结果10例患者获得治疗反应。其中完全缓解(CR)1例,部分缓解(PR)5例,病情平稳(SD)4例,病情进展(PD)12例。3例骨髓累及患者获得治疗反应。最大治疗反应获得时间在2～3个疗程化疗后。中位疾病进展时间(TTP)9.5个月(4～17个月)；中位总生存时间(OS)15个月(6～23个月)。血管免疫母性细胞T细胞淋巴瘤(AITL)亚型治疗反应最佳,总反应率(ORR)为83.3%(5/6)；其中CR+PR率为66.7%,中位TTP 11个月(7～17个月)。其次为弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)亚型,ORR为50.0%(5/10),中位TTP 6个月(4～11个月)。而滤泡型淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、NK/T细胞淋巴瘤(NK/TCL)病理类型无患者获得治疗反应。血液学不良反应为Ⅰ～Ⅲ级骨髓抑制,包括中性粒细胞减少5例(22.7%)、贫血2例 (9.1%)、血小板减少1例(4.5%)。非血液学不良反应常见为水肿7例(31.8%)、谷草转氨酶(AST)升高6例(27.3%)、皮疹3例(13.6%)、纳差腹胀2例(9.1%)、乏力1例(4.5%)。无一例患者继发严重感染和脏器功能损伤；无治疗相关死亡。结论亚砷酸联合地塞米松治疗对于部分老年复发或难治性NHL有效,且安全性好；AITL亚型治疗反应率高。

亚砷酸；地塞米松；非霍奇金淋巴瘤；复发/难治

复发/难治性NHL患者预后差。高剂量化疗序贯自体或异基因造血干细胞移植可使部分患者获得长期无病生存；但老年患者难以耐受高强度治疗,迫切需要新的治疗手段。研究报导亚砷酸对NHL可能存在治疗作用［1-4］；但相关研究较少,亚砷酸在NHL治疗中的地位不明确。本研究回顾性分析本院应用亚砷酸联合地塞米松治疗老年复发或难治性NHL患者的有效性和安全性,评估该方案的临床可行性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2011年1月～2014年12月本院诊治的复发/难治性NHL患者22例。其中B细胞NHL 15例,包括DLBCL 10例,2级FL 3例,MZL 2例；T细胞NHL 7例,包括AITL 6例,NK/TCL 1例。年龄57～83岁,平均年龄(65±7)岁,男13例,女9例。Ann Arbor分期 均为Ⅲ/Ⅳ期,预后指数均为高中危/高危；骨髓累及患者4例。患者均病理诊断为NHL,并签署知情同意书。

1.2 治疗方案 所有患者采用亚砷酸氯化钠注射液(黑龙江哈尔滨医大药业有限公司,国药准字H20030347)0.15mg/(kg·d)静脉输注,第1～14天；地塞米松10mg/d静脉输注,第1～10天。间歇期14 d。每2个疗程化疗后评估病情,病情平稳患者继续亚砷酸方案治疗；拟完成共计8个周期化疗。

1.3 疗效和不良反应评估 疗效评估根据《血液病诊断及疗效标准》第3版,分为CR、PR、SD和PD,ORR=CR率+PR率+SD率。不良反应根据世界卫生组织(WHO)(1981)抗癌药物急性与亚急性毒性表现及分级标准进行评估。研究以治疗反应为主要观察终点；以药物不良反应、TTP和OS为次要观察终点。

2 结果

2.1 治疗反应 共10例患者获得治疗反应,ORR为45.5%。其中CR 1例(4.5%),PR 5例(22.7%),SD 4例(18.5%),PD 12例(54.5%)。3例骨髓累及患者获得治疗反应。最大治疗反应获得时间在2～3个疗程化疗后。中位TTP 9.5个月(4～17个月)；中位OS 15个月(6～23个月)。AITL亚型治疗反应最佳,ORR为83.3%(5/6)；其中CR+PR率为66.7%,中位TTP 11个月(7～17个月)。其次为DLBCL亚型,ORR为50.0%(5/10),中位TTP 6个月(4～11个月)。而FL、MZL、NK/TCL病理类型无患者获得治疗反应。

2.2 药物不良反应 血液学不良反应为Ⅰ～Ⅲ级骨髓抑制,包括中性粒细胞减少5例(22.7%)、贫血2例 (9.1%)、血小板减少1例(4.5%)。非血液学不良反应常见为水肿7例(31.8%)、AST升高6例(27.3%)、皮疹3例(13.6%)、纳差腹胀2例(9.1%)、乏力1例(4.5%)。无一例患者继发严重感染和脏器功能损伤；无治疗相关死亡。

3 讨论

本研究中亚砷酸方案使45.5%患者获得治疗反应,反应持续时间9.5个月；表明亚砷酸对于NHL存在治疗作用。既往数个小样本Ⅱ期临床研究报导了亚砷酸治疗淋巴瘤的有效性；但治疗反应率差异很大［1,3,4］。原因考虑与亚砷酸方案(用量、用法、联合用药)的差异,以及所治疗NHL病理类型不同相关。

亚砷酸用于NHL治疗的最佳方案不明确。本研究方案是基于药代动力学显示亚砷酸 0.15mg/(kg·d)静脉输注,于第8～15天达最大血药浓度；且治疗耐受性好。地塞米松作为淋巴瘤化疗方案中的常用药物,联合应用以增强亚砷酸作用。本研究的亚砷酸方案在获得治疗反应的同时；无严重并发症发生,体现了其临床可行性。亚砷酸对于不同病理类型NHL可能存在选择性作用。AITL患者的ORR高达83.3%,反应时间最长达17个月；而FL、MZL和NK/TCL类型无患者获得治疗反应。提示亚砷酸疗效可能与淋巴瘤病理类型相关；AITL患者可能更能从中获益。亚砷酸在淋巴瘤中的作用机制尚不明确。研究报道亚砷酸可抑制NF-κ B通路的激活,而NF-κ B通路异常激活是AITL的显著病理学特征［5,6］。亚砷酸对NK-κ B通路抑制与其抗淋巴瘤作用间的相关性值得深入研究。

综上所述,亚砷酸联合地塞米松方案对于部分老年复发/难治性NHL患者有效,且安全性好；AITL亚型治疗反应率高。鉴于样本量较小,研究结果尚需较大样本的临床研究以验证。亚砷酸对于AITL亚型的治疗作用值得进一步研究。

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10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.24.052

2016-11-09］

大连市卫生计划生育委员会基金资助(项目编号：2011年)

116033 大连医科大学附属大连市中心医院血液内科