良性前列腺增生/良性前列腺梗阻手术治疗指征的思考
——CUA指南对手术治疗指征的推荐恰当吗？

许克新，王焕瑞

(北京大学人民医院泌尿外科，北京　100044)



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良性前列腺增生/良性前列腺梗阻手术治疗指征的思考
——CUA指南对手术治疗指征的推荐恰当吗？

许克新，王焕瑞

(北京大学人民医院泌尿外科，北京100044)

摘要：经尿道前列腺电切术(TURP)是治疗良性前列腺增生的金标准，随着药物治疗的出现，BPH的手术指征发生了改变。本文回顾了BPH治疗的变迁，对目前指南中手术治疗的指征进行了讨论，希望有助于临床提高对BPH手术时机的选择。

关键词：良性前列腺增生；经尿道前列腺电切术；治疗；手术指征；手术时机

良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia, BPH)是中老年男性常见的疾病。主要表现为组织学上的前列腺间质和腺体成分增生、解剖学上的前列腺增大(benign prostatic enlargement, BPE)、尿动力学上的膀胱出口梗阻(bladder outlet obstruction, BOO)。临床症状主要表现为下尿路症状(lower urinary tract symptoms, LUTS)。BPH合并BOO称为良性前列腺梗阻(benign prostatic obstruction, BPO)[1]。BPO患者逼尿肌过度活动(detrusor overactive, DO)的发生率为52%～80%[2]。DO可引起尿频、尿急、夜尿增多，甚至尿失禁等下尿路症状，严重影响患者的生活质量(quality of life, QOL)。

BPH是进展性疾病，如果不及时治疗，膀胱的长期不完全排空会导致细菌残留、增加尿路感染的风险。残余尿的增多促进了膀胱结石的形成。急性尿潴留(acute urinary retention, AUR)或慢性尿潴留(chronic urinary retention, CUR)是BPH进展的另一种表现形式。残余尿增加，膀胱过度膨胀，导致膀胱张力减退，最终发展为梗阻性肾病，引起肾功能损害。所以如何改善患者生活质量，并且延缓BPH的进程，就成为了BPH治疗的关键。

1BPH治疗的变迁

经尿道前列腺电切术(transurethral resection of the prostate, TURP)一直被认为是治疗BPH的金标准[3]。近年来，药物治疗逐渐成为改善BPH患者排尿症状的主要手段。

在一项BPH治疗方式的研究中发现，在1985年至1989年间、仅有1.1%的患者接受药物治疗，其余患者均行手术治疗，这段时期前列腺药物还没有广泛应用，TURP为治疗良性前列腺增生的金标准；在1995年至1999年间有33.5%的患者应用α受体阻滞剂改善症状，此时前列腺药物治疗作为一种非传统的治疗方式得到广泛应用；2005年至2009年间47.8%的患者应用α受体阻滞剂，25.9%的患者接受α受体阻滞剂和5α还原酶抑制剂的联合治疗，从这段时期开始，药物逐步取代手术成为一线治疗，并出现了联合治疗方式，用以改善疾病的远期结果及进程[4]。

另一项研究中也得到了相似的结果，在药物治疗出现之前手术为BPH的唯一治疗方式，药物治疗出现之后，只有60%的患者接受手术治疗，当药物逐渐成为一线治疗时，手术治疗只占10%[5]。药物广泛应用于缓解前列腺引起的下尿路症状，或许使BPH的手术指征发生了一些变化。

值得注意的是，近20年来患者的年龄、高血压、手术史和其他基础疾病有明显增加，患者的平均前列腺体积由(34.4±14.5 )mL增加到(61.3±32.4) mL，手术前列腺切除量由(7.2±6.4) g增加到(10.8±7.6) g。但术后患者拔管时间更早，平均住院天数减少，术后4周继发出血以及1年内二次手术发生率显著下降[5]。这表明，虽然由于药物治疗比例的增加，使得围术期并发症的风险有所增加，但实际并发症发生率并没有增加。这是由于TURP手术更成熟，术者技术更熟练，可以更好的控制术者由药物治疗带来的围术期并发症风险。

2指南推荐的BPH手术指征

根据目前的指南推荐，当BPH导致以下并发症时，建议行手术治疗：①反复尿潴留(至少在一次拔管后不能排尿或两次尿潴留)；②反复血尿，药物治疗无效；③反复泌尿系感染；④膀胱结石；⑤继发性上尿路积水(伴或不伴肾功能损害)。合并腹股沟疝、严重的痔疮或脱肛，临床判断不解除下尿路梗阻难以达到治疗效果者，应考虑手术和微创治疗[6]。

一项研究中，回顾性分析了1990年、2000年、2010年的662例TURP患者，研究者对手术的适应证进行分析，发现2010年因中、重度LUTS行手术治疗的仅占26%，因反复尿潴留而行手术的占68%。TURP的手术指征更多的为反复的尿潴留、血尿、结石等BPH的并发症，BPH引起的下尿路症状多用药物改善，因LUTS症状而行手术的患者呈下降趋势。随访中发现，2010年11.5%的患者存在术后长期不能自行排尿，术后储尿期症状持续存在达7.9%，较1990年和2000年有显著的增加[7]。为什么在手术方式与技术都趋近成熟的今日，仍存在如此之高的手术失败风险？

3BPO对膀胱功能的影响

正常生理情况下，膀胱血供足以保证膀胱壁在整个排尿周期中处于正常氧代谢的状态。膀胱灌注主要依靠局部调节，并且与膀胱的顺应性密切相关，当顺应性减低时，膀胱的血流灌注就会下降[8]。BOO是引起膀胱过度活动症(overactive bladder, OAB)的重要原因[9]。当存在BOO时，排尿时膀胱内压升高，超过毛细血管压力，就会出现膀胱壁灌注不足，导致膀胱壁平滑肌细胞缺血缺氧，排尿结束后，膀胱内压下降，又会发生再灌注损伤。长期的慢性缺氧状态及再灌注损伤，造成平滑肌细胞损伤及膀胱壁内神经节损伤[10]，逼尿肌细胞收缩功能受损及膀胱去神经病变，最终导致了膀胱过度活动症及膀胱逼尿肌无力(underactive bladder, UAB)的发生。

UAB被定义为膀胱逼尿肌收缩强度减低或是持续收缩时间减少，导致膀胱排空时间延长，或者不能完全排空[11]。一项研究认为，OAB与UAB之间存在相互的联系，两者既可以独立存在，又可以相互重叠同时并存，并且若不对OAB进行干预，或者治疗失败的OAB会转化为逼尿肌过度活动与收缩力受损并存的状态，进一步转化为UAB[12]。

而膀胱逼尿肌状态与TURP手术疗效之间密切相关。在一项113例的TURP术前最大逼尿肌压力与术后排尿情况的相关性研究中[13]，术后随访24个月。术后仍无法排尿患者3例，术前Pdet.max平均为(15.7±5.1)cmH2O，明显低于其他3组[(102.7±39.3)、(95.9±42.8)、(77.0±27.4)cmH2O]。功能疗效无效组患者9例，术前Pdet.max平均为(32.5± 16.6)cmH2O，明显低于其他3组[(115.2±36.3)、(87.5±28.7)、(75.5±46.9) cmH2O]。由此得出结论，术前Pdet.max<32.5 cmH2O的BPH患者TURP术后客观指标改善较差。术前应用尿动力学检查评估逼尿肌功能，对于TURP术后疗效、预后有指导意义。术前逼尿肌功能损伤严重的，术后就有很高的几率症状得不到改善。

4如何预判BPH的药物治疗失败？如何选择BPH的最佳手术时机？

因为药物的广泛应用，使BPH手术适应证发生改变，根据目前的指南我们只处于被动的等待局面，等待出现并发症后再行手术干预，往往错过最佳的手术时机。随着精准医学时代的到来，我们需要一个明确的指标来提前预判药物治疗的失败，以掌握手术时机，以保证术后的疗效。

4.1影像学超声是评估BPH患者的重要检查。经腹或经直肠超声检查前列腺的大小和形态、结构是否紊乱、有无结节、是否突入膀胱。前列腺体积虽然能预测BPH临床进展，预测发生急性尿潴留的风险。但没有研究表明前列腺体积与TURP预后有明确相关性。一项BPH药物治疗失败预判指标的研究中发现，当前列腺尿道长度大于4.53 cm时，BPH药物治疗失败的风险增加，敏感性83.3%，特异性61.6%；当移行带尿道长度大于3.35 cm时，BPH药物治疗失败的风险增加，敏感性83.3%，特异性77.9%。因此可以采用前列腺尿道长度或移行带尿道长度作为药物治疗是否有效的预测指标[14]。

4.2尿液生物标记物UAB的病因可能涉及到老龄、糖尿病、膀胱出口梗阻、神经系统疾病等多因素。在UAB的发生、发展过程中产生的生物化学活性物质，随尿排出体外，有效的生物标记物对于UAB的诊断及治疗是重要的。潜在的可以通过尿道上皮释放到尿液中的生物标记物有环磷鸟嘌呤核苷(cyclic guanosinc monophosphate,cGMP)、一氧化氮(nitric oxide,NO)、速激肽(Tachykinins)、前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)、脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor， BDNF) 等。cGMP已被证实与勃起功能障碍患者中的PDE5抑制剂的活性增高有关。排尿阶段，NO-cGMP信号通路激活，会降低膀胱出口阻力。Tachykinin诱导的NK2受体的激活使膀胱逼尿肌收缩。PGE2被证明是与OAB有关的因子[15]。另有研究表明，伴有OAB症状的BPH患者尿液中BDNF表达升高[16]。这些尿液生物标记物对UAB的评估作用尚需进一步验证。

4.3血清生物标记物有研究发现，JM-27与BPH的严重程度有关，可用于鉴别组织性前列腺增大和症状性前列腺增生。在有症状的BPH患者中，JM-27比无症状前列腺增大的患者高18倍。并且JM-27水平不受前列腺体积影响[17]。另有研究发现BPSA可以预测移行带扩大、预测BPH进展、尿潴留的发生以及是否最终需要行手术治疗[18]。

5结论

随着药物治疗的广泛应用，BPH手术治疗的指征发生变化，更多患者的因BPH的并发症而行手术治疗。术后会有7%～11%的患者因逼尿肌功能失代偿而不能自行排尿，7.9%的患者术后储尿期症状持续存在。由于目前没有一个明确的指标预测药物治疗失败，以及监测膀胱逼尿肌功能，所以指南推荐的手术指征是被逼无奈的，被动的等待往往错过了最佳的手术时机。将来，随着精准医学时代的到来，综合分析患者的影像学资料、尿液生物标记物及血清生物标记物或许可以精准监测BPO对膀胱功能的影响，在逼尿肌功能失代偿之前，选择最佳的手术时机。

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(编辑王玮)

收稿日期：2015-09-11修回日期：2015-10-15

作者简介:许克新(1968-)，男(汉族)，主任医师,教授.E-mail:cavilnx@sina.com

中图分类号:R697.3

文献标志码:A

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.02.003

Reflection on BPH/BPO operation indication—Are CUA guidelines appropriate for BPH/BPO operation indication？

XU Ke-xin, WANG Han-rui

(Department of Urology,People’s Hospital of Peking University, Beijing 100044, China)

ABSTRACT:Transurethral resection of the prostate(TURP) is the gold standard to treat benign prostatic hyperplasia(BPH).Following the emergence of medical treatment, The indications of BPH operation have undergone a series of changes.This report reviews the changes in BPH treatment and provides an analysis on the current guidelines, hoping to improve the clinical decision on the timing of surgery.

KEY WORDS:benign prostatic hyperplasia; transurethral resection of the prostate; treatment; operation indication; timing of surgery