克拉霉素磷脂复合物制备工艺的探析

谷雨田 董彩云

北京科信必成医药科技发展有限公司哈尔滨分公司 黑龙江省哈尔滨市 150000

克拉霉素磷脂复合物制备工艺的探析

谷雨田 董彩云

北京科信必成医药科技发展有限公司哈尔滨分公司 黑龙江省哈尔滨市 150000

目的：本文主要探讨如何对克拉霉素和磷脂结合所产生的复合物进行制备，并且从中得到最佳的制备工艺。方法：在对克拉霉素与磷脂所形成的复合物进行制备的过程中，主要应用了溶剂挥发方法，其主要的评价指标为复合率，通过单因素优化实验以及正交试验得到结果。结果：在优化的环境下对磷脂复合物进行制备，其复合率大致上是在95.2%至98.2%之间。结论：在对克拉霉素以及磷脂复合物进行制备的过程中，主要受到以下影响因素的制约，如反应溶剂、反应物的投料比例以及反应物浓度点等，因此在今后制备的过程中，应该对上述的因素加以有效的控制，这样才能得到更好的制备效果。

克拉霉素磷脂复合物；克拉霉素；复合率

在当前对克拉霉素进行研究以及制备的过程中，主要是为了治疗呼吸道感染以及泌尿系统感染等疾病，在现阶段所应用的克拉霉素注射液中，不良反应是会对血管产生一定的刺激性，进而造成静脉炎的隐患，患者对其并不能适应，因此为了获得更好的临床效果，就应该对此进一步的优化。采用乳剂作为主要的载体是近几年来的一种主要发展趋势，也就是将药物包裹在油相内，这样对缓解药物所产生的副作用具有较好的效果。同时对于降低毒性以及刺激性都可以具有积极的影响。所以本文主要对相关的制备工艺加以进一步的研究，希望能够得到更加有效的制备方案。

1、仪器与试药

岛津2450紫外分光光度仪，旋转蒸发仪（瑞士步琦有限公司），数显恒温磁力搅拌器（巩义市予华公司），真空干燥箱（上海实验仪器总厂）。

克拉霉素原料药（广州汉方现代中药研究开发有限公司），大豆磷脂（上海太伟药业有限公司），其余试剂均为分析纯。

2、方法与结果

2.1 磷脂复合物的制备

在对磷脂复合物进行制备的过程中，要先将适量的克拉霉素与大豆磷脂进行融合，并且在溶剂中进行融合，并且不断在合适的温度下进行搅拌，在旋转蒸发的过程中可以将反应溶剂去除，这样就得到了克拉霉素磷脂复合物粗品。再将其放在无水乙醇中加以进一步的分散，在经过过滤以后，对其加以收集与沉淀，在经过干燥以后对质量进行称量，在旋转蒸发以后，再将无水乙醇去除，这样就能获得相应的残余物，将其放在真空的环境下，经过减压干燥以后，保持12h的时间，就可以得到相应的克拉霉素磷脂复合物，将其冷冻保存起来。在进行预试验的过程中，因为受到反应溶剂、反应时间等相关因素的影响，会对复合率产生一定的差异，这一结果可以通过相关的计算公式得出。

2.2 处方优化及验证

在对反应溶剂进行选择的过程中，先对克拉霉素以及大豆磷脂的投放比例进行设置，保证处于1：5的标准，在温度为50℃的环境下放置5h，最初原料反应的质量浓度是5mg/mL，在经过旋转蒸发以后可以将反应溶剂去除干净，将复合率当作相应的评价指标，对影响制备工艺的因素进行分析，从无水乙醇、乙酸乙酯等中选择出最合适的反应溶剂，在反应溶剂为1，4-二氧六环时，可以得到复合率是95.1%，这一溶剂与其他溶剂相比结果更加理想，因此最终选择1，4-二氧六环当作主要的反应溶剂。结果见表1。

表1 反应溶剂对复合率的影响

根据反应溶剂的筛选结果，选定1，4-二氧六环为反应溶剂，其余条件同上，考察克拉霉素与大豆磷脂的质量比分别为1∶3、 1∶5、1∶7时对复合率的影响。可知磷脂复合物的复合率随着大豆磷脂用量的增加而显著增加，说明药物与磷脂的质量比对结果影响较大，但当磷脂用量由1∶5增到1∶7时，复合率反而略有下降，因此选择克拉霉素与大豆磷脂的质量比为1∶5。结果见表2。

表2 药脂比对复合率的影响

根据以上结果，以1，4-二氧六环为反应溶剂，药脂比为1：5，反应时间为5h，药物质量浓度为5mg/mL，考察反应温度分别为30、40、50℃时对复合率的影响。可知反应温度对复合率有一定影响，温度超过50℃时复合率降低。因此选择50℃为反应温度。结果见表3。

表3 反应温度对复合率的影响

根据以上结果，选定反应溶剂为1，4-二氧六环以及药脂比为1：5，其余条件相同，考察反应时间分别为3、4和5h时对复合率的影响。可知反应时间对制备工艺亦有较大影响，随着反应时间的延长，复合率有逐渐增加的趋势，但当反应时间延长至6h时，复合率反而有所下降，因此选择反应时间为5h。结果见表4。

表4 反应时间对复合率的影响

根据以上筛选结果，以1，4-二氧六环为反应溶剂，药脂比为1：5，反应时间为5h，其余条件相同，考察药物质量浓度分别为5、10和20mg/mL时对制备工艺的影响。可知药物质量浓度对复合率的影响较大，但当质量浓度超过5mg/mL时，复合率显著下降。结果见表5。

表5 药物质量浓度对复介率的影响

单因素试验结果表明，克拉霉素与大豆磷脂的投料比、温度、反应物浓度、反应时间对克拉霉素磷脂复合物结合率有较明显的影响，故采用L9（34）表对其进行正交试验，因素水平表设计见表6。正交结果见表7。

表6 因素与水平表

表7 正交结果表

表5～6结果表明，以药物结合百分率为考察指标，由极差分析显示，各因素作用主次为 A＞B＞C＞D。本课题的试验目的是提高复合率所以应选每个因素中最大的那个水平即 A2B1C3D3这与直观分析法中得到的最好试验条件⑧号试验相同。因此，选择克拉霉素克拉霉素与大豆磷脂的比例为1：5（W/W）、反应系统中克拉霉素的质量浓度为5mg/mL、反应温度为50℃、反应时间为5h，为较优反应条件。

根据上述单因素试验和正交试验筛选结果，确定克拉霉素磷脂复合物的最终处方工艺为以1，4-二氧六环为反应溶剂，药物反应质量浓度5mg/mL，药脂比为1：5，溶解于反应溶剂后于50℃条件下搅拌5h。减压除去溶剂，得磷脂复合物粗品。然后加入适量无水乙醇充分溶解，抽滤除去沉淀，滤液旋转蒸发除去无水乙醇，即得克拉霉素磷脂复合物，冷冻保存。

3、讨论

在对反应体系进行分析的过程中，发现药物浓度的影响是很大的，在反应体系中，克拉霉素会出现浓度不断降低的趋势，相反药物结合率就会不断提升，这一现象的主要原因在于药物要想产生反应，必须要以相互碰撞为首要前提，并且在适当浓度的影响下进行反应，可以促进反应的发生，在浓度较高的情形下，会出现药物以及磷脂难以分离的状态，这样就可以在溶液中大量的存在，反应物之间就基本上不会出现相互作用的现象。如果在浓度较低的环境下，药物以及磷脂基本上就是溶液的状态，这样就可以进一步促进反应物的反应，因此可以促进药物结合率的进一步提高。在对二者的投料比进行研究的过程中，反应温度对于反应的影响较大，如果温度过高，那么会造成药物结合率的降低。

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TQ465

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1672-5018（2016）11-019-02