冠心病介入治疗患者个体化抗血小板治疗进展

陈泽宇 覃数

[摘要] 冠心病已成为威胁我国人民身体健康的重大心血管疾病之一。经皮冠状动脉支架植入术是治疗严重冠心病的重要方法，为了减少术后支架内血栓事件的发生率，术后服用双联抗血小板药物得到了各国指南推介。氯吡格雷是最常用的双联抗血小板药物之一，但研究显示，部分患者服用氯吡格雷后，仍有较高的支架内血栓发生率，即存在血小板抵抗（high on-treatment platelet reactivity，HTPR）。对于这部分患者，增加氯吡格雷剂量或改换药物能否改善HTPR，目前研究结果仍有争议。本文从HTPR的筛查方法、新型抗血小板药物的应用以及预后等方面对该问题进行综述。

[关键词] 冠心病；氯吡格雷；血小板抵抗；个体化治疗

[中图分类号] R541.4 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）09-0163-06

[Abstract] Coronary heart disease has been become one of the major cardiovascular disease， which threat to people's health in our country， percutaneous coronary artery stent implantation is an important method for the treatment of severe coronary heart disease， the postoperative double antiplatelet drugs are the national guidelines， in order to reduce the stent thrombosis events incidence， clopidogrel is one of the most commonly used dual antiplatelet drugs， while the study showed that there were still a high stent thrombosis incidence after taken clopidogrel in some patients. The platelet resistance（high on-treatment platelet reactivity， HTPR） was the factor， for this part of the patients， the results of whether the increase of clopidogrel dose or the change of drugs can improve the HTPR is still controversial at present， in this article， we reviewed the HTPR screening method， the application of new anti platelet drugs and the prognosis of the patients，

[Key words] Coronary heart disease （CHD）； Clopidogrel； Platelet resistance； Individualized treatment

冠心病是目前严重危害我国人民身体健康的重大心血管疾病之一[1，2]。经皮冠状动脉支架植入术的广泛普及显著减少了急性心肌梗死等严重冠心病的病死率。为预防支架植入后的支架内血栓形成，各国冠心病诊疗指南中均推荐支架植入术后长期口服双联抗血小板药物[3-5]。其中氯吡格雷是目前我国应用最广泛的支架植入术后抗血小板药物之一。但研究表明，30%～50%接受氯吡格雷治疗的患者中[6，7]，存在着血小板抵抗（high on-treatment platelet reactivity，HTPR）。进一步研究表明，经氯吡格雷治疗后，存在HTPR的患者，其支架血栓事件比非HTPR者显著增高（2.2% vs 0.2%；odds ratio[OR]：9.4；95% confidence interval[CI]：3.1～28.4；P<0.0001）[8]。有鉴于此，美国SCAI/ACC/AHA指南推荐筛查冠心病患者中的HTPR患者，并推荐HTPR患者使用新型抗血小板药物，即个体化抗血小板治疗，以进一步减少该类患者介入治疗后的心血管事件。本文从HTPR的筛查方法、新型抗血小板药物的应用以及预后等方面对该问题进行综述。

1 HTPR的筛查

目前对于HTPR筛查方法主要包括：比浊法（light transmittance aggregatio，LTA）、血管扩张刺激磷蛋白磷酸化测定（vasodilator-stimulated phosphoprotein，VASP）、血栓弹力图（thromboelastography，TEG）、VerifyNow P2Y12 assay（Verify）、multipleelectrode aggregometry（MEA）。

LTA：LTA是目前公认的检测血小板活性的金标准。其检测原理是：使用不同诱导剂刺激富含血小板的血浆后，血小板聚集，血浆浊度降低，透光度增加。根据透光度的变化程度评价血小板聚集程度。利用受试者工作特征曲线（ROC），根据患者PCI术后两年的主要心血管不良事件，在5 μmol/L ADP的诱导条件下，最大血小板聚集率>46%可诊断为HTPR；在20 μmol/L ADP的诱导条件下，最大血小板聚集率>59%可诊断为HTPR。回归分析证实高血小板反应性患者同临床缺血事件有显著相关性（5 μmol/L ADP，OR=3.9，P<0.001；20 μmol/L ADP，OR=3.8，P<0.001）[9]。

（1）VerifyNow P2Y12：其检测原理与LTA法大致相同，同样是通过诱导使得血小板聚集，通过光透判断血小板聚集程度。利用ROC，根据患者PCI术后12个月的主要心血管不良事件，P2Y12反应单位>240可诊断为HTPR。血小板高反应性患者，心血管死亡风险提高了2.25倍[hazard ratio（HR）2.55，95%CI 1.08～6.07，P=0.034][10]。

（2）VASP：其检测原理是血小板P2Y12受体的激活将抑制VASP的磷酸化。而氯吡格雷通过抑制P2Y12受体，最终导致VASP的磷酸化增加。通过定量检测磷酸化的VASP，可判断血小板的抑制程度。利用ROC，根据患者PCI术后6个月的主要心血管不良事件，PRI >50%可诊断为HTPR，其阴性预测值可达100%[11]。

（3）MEA：其检测原理是全血中置入电极，加入血小板激活剂，血小板聚集物将附着于电极上，这样可利用电极阻抗的变化来检测血小板的聚集功能。通常结果大于48U可诊断为HTPR。HTPR患者血栓事件显著高于普通患者（12.5% vs 0.3%，P<0.001 and 18.5% vs 11.3%，P=0.022）[12]。

（4）血栓弹力图：其检测原理是将盛有血液的检测杯放在仪器上，仪器使得检测杯匀速旋转。检测杯中置一金属探针，金属探针另一端通过丝线与分析仪器相连。随着血小板聚集，血液逐渐凝固，丝线及金属探针受到的张力改变，导致产生的电流不同，从而在电脑上描绘出的图像发生改变。通过图像变化判断血小板聚集程度。利用ROC，根据患者PCI术后3年的主要心血管不良事件， MAADP >47 mm可诊断为HTPR。高血小板反应性患者心血管事件是普通患者的10.3倍（P<0.0001）[13]。

以上诸种方法各有优劣。LTA被认为是金标准，其检测结果与主要心血管事件显著相关，但其劣势在于标本制备复杂、可重复性差，需要的样本量大，检测用时较长，技术要求高。VerifyNow P2Y12简易、快捷（仅需5 min），且与LTA实验结果有较高的一致性（r=0.821）。VASP虽然也具有方便、快捷等优点，但其结果与LTA（r=0.688）一致性较差[14，15]。血栓弹力图、VerifyNow P2Y12对于主要心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的阳性预测值及阴性预测值均高于VASP。但无论采用何种方法测定的HTPR结果，阴性预测值较高而阳性预测值偏低。这一方面可能是因为在体内血小板的激活是多种刺激因素产生的结果，而以上实验均在体外进行，诱导剂单一。另一方面，也有可能是除了血小板高反应性外，还有其他因素能影响着血栓事件的形成。

2 HTPR患者的个体化抗血小板药物及预后

2.1 与抗血小板药物存在相互作用的常见药物

目前已经有多项研究表明对于HTPR患者，通过增加药物剂量、改换药物种类等一系列方法可降低血小板高反应性，明显减少支架植入术后的心血管事件。临床上与抗血小板药物存在相互作用的常见药物为质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）和他汀类药物。PPI类药物：抗血小板药物是一柄“双刃剑”，如阿司匹林既可通过抑制环氧化酶达到抑制血小板活化和血栓形成的目的，又会对消化道黏膜造成损伤，导致溃疡形成和出血；其他抗血小板药物也会加重消化道损伤，二者联用时损伤加重。可对易发生消化道损伤的高危人群预防性使用PPI 类药物；他汀类药物：他汀类药物可调节血脂、使内皮功能改善、影响血小板功能、抑制炎症、抑制血管平滑肌细胞增殖等，可大幅度降低心血管事件的发生，并显著改善急性冠状动脉综合征的预后，临床上常与氯吡格雷联合应用。

在GRAVITAS中，2214名接受介入治疗的患者通过VerifyNow检测发现存在HTPR，他们被随机分为实验组（氯吡格雷600 mg负荷剂量，150 mg维持剂量）和对照组（氯吡格雷300 mg负荷剂量，75 mg维持剂量）。经过6个月的随访，实验组和对照组在心血管性死亡、心肌梗死和支架内血栓形成的复合终点事件上，并无统计学差异（HR 1.01，95%CI，0.58 to 1.76，P=0.97）[16]。该实验结果与TRIGGER-PCI和ARCTIC研究类似[17，18]。在TRIGGER-PCI研究中423位植入药物洗脱支架的冠心病患者，通过VerfiryNow发现存在HTPR，被随机分为实验组（氯吡格雷600 mg负荷量，10 mg维持量）和对照组（氯吡格雷600 mg负荷量，75 mg维持量）。这一研究由于两组之间的终点事件（6个月的死亡/心梗）并无明显差异而提前终止。在ARCTIC中，2440例接受PCI并植入支架患者，被随机分为实验组（实验组中HTPR患者：氯吡格雷600 mg负荷量，150 mg维持量或普拉格雷60 mg负荷量，10 mg维持量；实验组中非HTPR患者：氯吡格雷75 mg维持剂量，负荷剂量不详；后期随访中，一旦患者血小板抑制率大于90%，立即将方案调整为氯吡格雷 75 mg维持剂量）和对照组（氯吡格雷75mg维持剂量，负荷剂量不详）。研究结果发现1年后两组的心血管主要事件并没有显著差异（HR 1.13；95%CI 0.98～1.29，P=0.10）。

而另一些大型临床研究却提示对于存在HTPR的患者采用血小板个体化治疗却可以显著改善患者预后。在Bonello等[19]进行的一项研究中429例准备接受PCI的患者，于术前通过VASP诊断为HTPR，并被随机分为实验组（反复增加氯吡格雷负荷剂量，每次600 mg，最高达2400 mg）和对照组（氯吡格雷600 mg负荷剂量）。通过1个月的随访，实验组患者的血栓事件显著低于对照组（0.5% vs 4.2%，P<0.01）。在MADONNA研究中，798名准备接受PCI的患者通过MEA诊断为HTPR，被分为实验组（反复增加氯吡格雷负荷剂量，每次600 mg，最高达2400 mg或普拉格雷60 mg负荷剂量）和对照组（氯吡格雷600 mg负荷剂量），通过1个月的随访，实验组患者的血栓事件显著低于对照组（0.2% vs 1.9%，P=0.027）[20]。在Cuisset等进行的研究中149例择期PCI患者，通过LTA诊断为HTPR，随机分为实验组（氯吡格雷600 mg负荷剂量及加用GP Ⅱb/Ⅲa抑制剂）和对照组（氯吡格雷600 mg负荷剂量）。通过1个月的随访，实验组心血管事件的发生率显著降低（19% vs 40%，P=0.006）[21]。

对于上述结果之间的显著差异，笔者认为可能与如下因素有关。研究中患者危险程度不同ADAPT-DES研究显示，血小板功能检测仅对于急性冠脉综合征患者（acute coronary syndrome，ACS）有效，而对于稳定性冠心病患者无效。进一步研究表明（该研究51.7%患者表现为ACS），在植入支架的患者中，血小板高反应性与支架内血栓（HR 2.49，95% CI 1.43～4.31，P=0.001）及心肌梗死（HR 1.42，95%CI 1.09～1.86，P=0.01）呈正相关，与出血事件呈负相关（HR=0.73，95% CI 0.61～0.89，P=0.002）[22，23]。

而上述得出阴性结果的研究中，参与研究的人群或以稳定性冠心病患者居多，或包含非HTPR人群。如GRAVITAS研究中，虽然参与研究患者均属于HTPR，但该研究并未纳入ST段抬高型心肌梗死患者，且在2214例患者中慢性心肌缺血综合征患者占总人数达60%，不稳定型心绞痛和非ST段抬高性心肌梗死患者分别占总人数的23%和 16%。而在TRIGGER-PCI中，纳入的患者均为HTPR，但其中既不包含非ST抬高型心肌梗死患者，也不包含ST抬高型心肌梗死患者。在ARCTIC研究中，2440例植入支架的患者并非全部属于HTPR，在第一次血小板功能检测时，个体化治疗组仅34.5%患者为HTPR。且研究中同样不包含ST抬高型心肌梗死患者，急性冠脉综合征仅占总人数的27%。

与之相反，上述得出阳性结果的研究均满足如下两个条件：①纳入人群中急性冠脉综合征患者居多；②所有患者均为HTPR。如在MAODONHA研究中，不仅参与研究患者均呈HTPR，且该研究纳入了相当比例的心肌梗死患者（ST段抬高型心肌梗死患者占总人数的11.5%，非ST段抬高型心肌梗死患者占总人数的25.3%，其余择期PCI患者占总人数的63.2%）。上述结论也得到其他研究的支持。如在Mikkelsson J进行的一项研究中[24]，患者均为ST段抬高型心肌梗死，其中呈HTPR的患者服用新型抗血小板药，非HTPR患者服用氯吡格雷。两组患者在预后上并无明显差异，在Bonello et al及Cuisset中，参与研究人群各阶段分布不详。

2.2 改善HTPR不完全

氯吡格雷为前体药物，需经过肝酶CYP2C19代谢成活性产物发挥作用，CYP2C19基因的变异可导致氯吡格雷治疗下的HTPR。CYP2C19基因多态性主要有三类：一类是降低酶活性的突变，如CYP2C19*2、*3、*4、*5、*7、*8等；一类是增强酶活性的突变，目前只有CYP2C19*17；另一类是正常基因CYP2C19*1。而进一步研究表明，氯吡格雷治疗下，12%HTPR患者，其血小板抵抗原因为基因多态性[25]。研究最多的为CYP2C19*2。一般认为，携带两条CYP2C19*2为纯合子，只携带一条CYP2C19*2为杂合子。

在GIFT研究中，携带CYP2C19*2患者，即使使用高剂量氯吡格雷，HTPR仍然显著：杂合子携带者相较未携带者（HR 1.63，95%CI 0.93～2.88）；纯合子携带者相较未携带者（HR 11.53，95%CI 2.08～64.07）[26]。而Elevate Timi 56研究进一步表明：对于CYP2C19*2杂合子患者，服用高剂量氯吡格雷（≥225 mg）可以降低HTPR，其中225 mg降低血小板高反应性水平相当于未携带CYP2C19*2患者服用75 mg；而300 mg则使其水平降低显著低于服用75 mg的未携带CYP2C19*2患者水平（P<0.001）。但对于纯合子患者，即使改用氯吡格雷300 mg，血小板仍存在高反应性[27]。

在Rapid研究中，对于携带CYP2C19*2患者，普拉格雷与氯吡格雷比较，可以显著改善患者1周后的HTPR（0% vs 30%，P=0.0092）[28]。Reset研究进一步显示，普拉格雷与氯吡格雷均能改善未携带CYP2C19*2的患者血小板高反应性，且二者无明显差异（P=0.575），而对于携带CYP2C19*2患者，普拉格雷明显优于氯吡格雷（0% vs 43.7%，P=0.003）[29]。且在TRITON TIMI 38 研究中进一步揭示， 基因多态性并未对服用普拉格雷患者造成影响[28]。

在PLATO研究中，替格瑞洛较于氯吡格雷，更能降低急性冠脉综合征患者的终点事件（2030 vs 2290；HR 0.88，95%CI 0.82～0.95，P<0.001）[30]。另外一项大型随机临床试验进一步表明[31]，在携带CYP2C19功能缺失基因型患者中，与氯吡格雷比较，替格瑞洛可以进一步减少23% 的主要终点事件（8.6% vs 11.2%，HR 0.77， 95%CI 0.60～0.99，P=0.038）；而在没有任何CYP2C19功能缺失基因型患者中，上述两种药物的区别并未达到统计学意义（P=0.0608）。

上述研究充分表明，对于携带CYP2C19功能缺失基因患者，氯吡格雷加量并不能显著改善HTPR，相比之下，新型抗血小板药如替格瑞洛、普拉格雷等则可以更加有效地改善HTPR。在满足患者高风险和具有HTPR的情况下，改善HTPR不充分可能为研究结论不一的重要原因之一。

2.3 其他因素影响

除了上述因素之外，研究显示高龄、糖尿病、肥胖、肾功能不全、炎症、ACS、左室功能不全、药物互相作用（如奥美拉唑、酮康唑、利福平、钙通道阻滞剂等）均是HTPR的危险因素[32-47]。既往的多数研究中并没有对上述因素进行统一矫正，这也可能在一定程度上造成了上述研究结果之间的差异。

3 总结与展望

支架内血栓形成是冠心病介入治疗后的最严重并发症之一，而HTPR与血栓形成密切相关。业已证实，通过提高氯吡格雷剂量或换用新型抗血小板制剂可有效降低血小板高反应性[48]。而多项临床研究证实，对于ACS并植入支架患者，采取个体化治疗能显著减少支架血栓事件的发生[49]。但对于稳定性冠心病并植入支架患者，即使患者发现HTPR，个体化治疗也不能带来益处。但在ACS患者中，ST段抬高型心肌梗死患者、非ST段抬高型心肌梗死患者、不稳定性心绞痛患者各能从个体化治疗中获益多少，尚需进一步研究[50]。当前血小板功能检测方法多样，到底哪项方法在预测血栓时间上有最高的灵敏度和特异性，同样还需进一步探讨。随着科学的进步，或许如同房颤患者的INR，将来的患者的血小板反应性应是一个区间，过高可导致出血事件的发生，过低可导致血栓事件的发生，而血小板功能将会如同房颤患者凝血象一样，成为冠心病患者的常规检测。

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（收稿日期：2015-12-22）