系统性红斑狼疮与自身抗体相关性研究进展

朱华强

【摘要】 系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性系统性自身免疫性疾病（AID）， 由于遗传、环境、体内的性激素及某些药物等因素共同作用而引发，在体内产生多种自身抗体，导致患者全身各系统器官的损害。这些自身抗体的存在既是机体免疫功能紊乱的结果，又是引起组织病变的原因。某些自身抗体对SLE的诊断具有高度特异性，有些则与疾病的活动性有相关性。因此通过检测血清中的SLE相关自身抗体，对SLE的诊断、治疗及预后观察具有重要意义。本文对近期SLE与自身抗体相关性方面的研究进展作一综述。

【关键词】 红斑狼疮； 系统性； 自身抗体； 相关性

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.1.086 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2017）01-0154-03

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种具有遗传倾向的AID，表现为多系统慢性系统性损害，发病机制复杂，大量自身抗体造成多系统和器官的损伤。近年来，随着免疫学和分子生物学技术的不断发展，与SLE相关的新抗体相继被发现，其诊断技术也有了进步。本文就SLE与自身抗体相关性的研究进展进行综述。

1 SLE概述

SLE是一种AID，患者血清中有多种自身抗体，其病因与家族遺传、紫外线照射、体内雌激素水平、某些药物、食物及感染有关。由于外来抗原引起B细胞、T细胞活化，在T 细胞活化刺激下，B细胞产生大量的不同类型的致病性自身抗体，在体内形成致病性免疫复合物并导致N、K细胞功能失调。主要病理改变为炎症反应和血管异常。免疫复合物引起组织损伤是主要致病机理，免疫调节障碍在SLE中表现突出。临床表现多种多样：反复高热或长期低热，面颊部蝴蝶形红斑或盘状红斑，口腔黏膜点状出血、糜烂或溃疡，关节肿胀、酸痛，还常常侵犯胸膜、心包、心腔、肾脏，对神经系统、血液系统、消化系统造成不同程度的损害。SLE的好发于青壮年，尤其是青年女性。

2 SLE相关自身抗体

自身抗体是一类针对自身组织、器官、细胞及细胞成分的抗体，通过参与自身免疫反应从而导致机体损伤，诱发疾病。产生自身抗体是AID的显著特征。美国风湿病学会（ACR）于2009年对1997年SLE诊断标准进行了修订，免疫学诊断标准变化较大，将抗dsDNA抗体、抗Sm抗体、狼疮抗凝物、梅毒血清试验假阳性、抗心磷脂抗体均作为独立的诊断标准， 对ELISA法检测抗dsDNA抗体提出更高要求，抗磷脂抗体中增加了抗β2，糖蛋白Ⅰ抗体，抗心磷脂抗体中增加了IgA亚型[1]，表明免疫学检查在SLE诊断中十分重要。因此一旦发现患者免疫学检查异常，即便临床诊断条件不够，也应密切随访，以便尽早诊断和治疗[2]。

SLE患者有多种自身抗体，临床经常检查的主要有：抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）和抗核提取物抗体（extractable nuclear antibody，ENA）。后者主要包括：抗U1核糖核蛋白抗体（抗U1RNP）、抗Smith抗体（抗Sm）、抗干燥综合征A抗体（抗SSA/抗Ro）、抗干燥综合征B抗体（抗SSB/抗La）、抗dsDNA抗体、抗Nuc（AnuA）、抗组蛋白抗体（抗His）、抗核糖体P蛋白（rRNP/ARPA/抗Rib）等[3]。研究表明，SLE患者血清抗核抗体谱呈现3种聚类特征，即抗Nuc/抗His/抗dsDNA聚类、抗low-Ro/抗low-La聚类和抗Ro/抗Sm/抗RNP聚类，且不同的抗体聚类特征与SLE临床表现和并发症存在一定的相关性 [4]。因此，综合分析SLE患者血清中的多种自身抗体是SLE诊断的关键。

2.1 抗核抗体谱

2.1.1 ANA 其性质主要是IgG，其次是IgM、IgA和IgD，常见于多种AID，国内多以间接免疫荧光试验（IIF）为主要的筛查技术。有研究者报道ANA（ⅡF法）阳性率达97.3%[4]。ANA对SLE的诊断特异性不强，但敏感性较高，可作为SLE的筛选试验[5]。ANA阴性仍不能完全否定SLE，ANA在SLE的诊断中仅有筛查价值，而不能作为SLE的确诊条件[6]。

2.1.2 抗核提取物抗体

2.1.2.1 抗U1RNP 仅能沉淀RNA蛋白所包含8个单元其中的U1部分，首先发现于混合性结缔组织病，阳性率达100%[7]，是混合结缔组织病的标志性抗体。在SLE中此抗体检出率达30%～40%，且常合并有其他风湿类疾病[8]。常和抗Sm抗体同时出现，两者均是SLE的标志性抗体，所以两者联合检测对SLE诊断具有重要意义[9]。Hoffman认为抗u1RNP抗体与狼疮的雷诺现象、白细胞减少及尿中的细胞管型相关[10]。

2.1.2.2 抗Sm 抗Sm抗体针对的是性核内小核糖体蛋白，几乎总是伴随有RNP抗体出现，特异性极高，但检出率较低，为 30%～40% [11-12]，是SLE诊断标准之一。患者血清中出现抗Sm抗体后持续阳性，适用于对疾病早期、不典型及抗dsDNA抗体阴性SLE病例的诊断，也可作为 SLE的回顾性诊断指标[13]。有研究表明抗Sm抗体的存在与关节炎、肾脏损害、颧部红斑、血管炎、低补体C3相关，并与疾病活动性显著相关[14]。

2.1.2.3 抗dsDNA 是SLE特征性抗体，在SLE发病机制中起到重要作用[15]，其阴性也不能排除SLE的存在。有研究表明，AnnexinⅡ（膜联蛋白Ⅱ）介导抗dsDNA结合到肾小球系膜细胞，影响狼疮性肾炎疾病活动性，是狼疮性肾炎发病机制，这种相互作用也为干预治疗提供了一个潜在靶向[16]。另有文献报道，抗dsDNA侵入T细胞可抑制IL-2的产生并激活GSK-3，因此阻断GSK-3及抑制抗dsDNA渗透是红斑狼疮的一种潜在的治疗方法[17]。

2.1.2.4 AnuA 針对核小体的一种自身抗体，是SLE的早期指标，先于抗DNA抗体和抗组蛋白抗体，可作为SLE早期监测指标。研究表明，AnuA与抗dsDNA抗体具有相同的特异性，但在敏感性及预测值方面，AnuA价值更高[18]。研究发现，AnuA与SLE患者疾病活动性相关，是SLE患者肾脏病早期识别和评估SLE疾病活动性的一种潜在的标志物[19]。

2.1.2.5 抗组蛋抗体（抗His） 是针对核小体中的组蛋白的抗体，可存在于多种AID中，约30%的SLE患者检出该抗体，约90%的药物诱导性狼疮患者可检测出抗His，是诊断药物性狼疮的重要抗体。抗甲状腺药物、抗结核药异烟肼诱导的DIL（drug-induced lupus）更多表现在皮肤病变（荨麻疹样皮疹）[20]。

2.1.2.6 抗核糖体P蛋白抗体 核糖体P蛋白抗体（抗rRNP/ARPA/抗Rib） 是一种主要针对细胞浆60s核糖体亚单位磷酸蛋白P0、P1、P2的抗体，多见于SLE，较少见于其他风湿性疾病，与SLE临床表现特别是神经系统损害有密切关系，其滴度与SLE的活动性相关，是SLE的高特异性指标。有研究发现ARPA的阳性率、脑脊液中ARPA的滴度明显高于对照组[21]。

2.1.2.7 抗SSA/Ro抗体与抗SSB/La抗体 抗SSA/Ro抗体，分为抗Ro60和抗Ro52，多见于干燥综合征（SS）和SLE，在SLE患者血清中阳性率为40%左右。有报道认为，抗SSA抗体影响免疫复合物的形成，可能参与了活动性狼疮的炎症性过程[22]。抗SSB抗体又称为抗La抗体，该抗体仅在少数SLE患者中出现，阳性率为10%～15%，与颊部红斑、脱发、浆膜炎有一定相关性，其机制不明。抗SSA和抗SSB对SLE的敏感度较高但特异性不强。

2.2 其他相关自身抗体

2.2.1 C1q抗体 常常存在于系统性红斑狼疮（SLE）患者血清中，尤其是狼疮性肾炎活动期，可作为SLE的预测因子和疾病活动的标志，尤其与狼疮性肾炎的增生形式密切相关[23]，与肾脏疾病的活性比其他自身抗体之间的关系更为密切，和抗dsDNA抗体同时阳性提示肾疾病活动性较高和预示肾脏结局不佳[24]。

2.2.2 抗心磷脂抗体（ACA抗体） 是一种以血小板和内皮细胞膜上带负电荷的心磷脂作为靶抗原的自身抗体，常见于SLE及其他AID， 与血栓形成、血小板减少、自然流产或宫内死胎关系密切，所参与的抗磷脂综合征（APS）是SLE的常见并发症；其特异性较高，敏感性较差，可与抗dsDNA抗体一起作为评价SLE患者肾脏损害严重程度的有用指标；可引起高凝状态，造成肾小球毛细血管血栓和病变，进而出现蛋白尿，导致肾脏损伤[25]。

2.2.3 抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA） 分为胞质型（cANCA，即抗PR3抗体）、核周型（pANCA，即抗MPO抗体）及非典型ANCA，与原发性血管炎有关，而血管炎是SLE的主要病理特征之一。研究发现，SLE患者的ANCA抗体阳性率为37.3%，在LN患者中ANCA抗体阳性率高达54.5%，且SLE患者ANCA为核周型，未见胞浆型ANCA[26]，有研究者认为ANcA可能在SLE的发病中起一定的作用，并促进LN的发生，ANCA可能成为区分SLE的患者有无肾脏损害的血清学依据之一[27]。

3 结语

SLE是由遗传、环境及体内的性激素水平共同作用引发免疫紊乱，导致在患者体内产生多种自身抗体，继而造成全身各系统器官损害，预后的关键在于能否尽早正确诊断。与SLE相关性较好的自身抗体指标有ANA、抗dsDNA、抗Nuc（AnuA）、抗Sm、抗His、抗Rib、抗心磷脂抗体、抗C1q等，联合检测这些项目并结合临床综合考虑有助于SLE的早期诊断，避免误诊、减少漏诊，对SLE活动度的判断，疗效观察及指导临床用药等具有重要的临床意义。同时，随着学科发展和科技的进步，新的抗原抗体的发现，必将有利于SLE的早诊早治，造福于患者。

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（收稿日期：2016-09-25）