特发性肺动脉高压患者睡眠结构特点分析

马晓蓉 钱进 潘磊 张振宁 许亚丽 王勇

临床研究

特发性肺动脉高压患者睡眠结构特点分析

马晓蓉 钱进 潘磊 张振宁 许亚丽 王勇

目的 探讨特发性肺动脉高压（IPAH）患者睡眠结构特点。方法 选择2015年2～6月于北京世纪坛医院肺血管疾病组就诊的女性特发性肺动脉高压患者15例，进行右心导管、肺功能、多导睡眠仪监测、6 min步行试验、动脉血气分析等检查。同期选择20例排除肺动脉高压的女性健康者为对照组。结果①特发性肺动脉高压患者呼吸暂停低通气指数（AHI）为（1.2±2.2）次/h，对照组为（0.3±0.5）次/h，两组之间比较未见统计学差异（P＞0.05）；肺动脉高压组患者各睡眠分期占睡眠期时间比例及各睡眠期觉醒次数与正常对照组比较未见统计学差异（P＞0.05）。②肺动脉高压组患者夜间最低脉搏血氧饱和度（LSpO2）水平为（86.40±4.2）%，夜间平均脉搏血氧饱和度（MSpO2）为（90.51±3.4）%，脉搏血氧饱和度小于90%的累积时间占总睡眠时间的百分比（%TRT SpO2＜90%）为（36.67±38.3）%，对照组分别为（93.14±3.3）%，（97.33±0.5）%，（0.03±0.1）%，肺动脉高压组与正常对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。③肺动脉高压组患者非快动眼睡眠（NREM）N1、N2、N3各期的夜间平均脉搏血氧饱和度、平均呼吸频率与正常对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。④N2和N3期平均呼吸频率与CO呈负相关（t=-0.652、-0.657，P＜0.05），夜间LSpO2与CO、CI呈负相关（t=-0.413、-0.346，P＜0.05）。结论 特发性肺动脉高压患者睡眠结构正常，无睡眠呼吸紊乱，但存在显著的夜间低氧血症，其与进行性发展的肺高压和右心功能不全有密切关系。

特发性肺动脉高压； 睡眠结构； 夜间低氧血症

肺动脉高压是各种原因引起的静息状态下右心导管测得的肺动脉平均压（mPAP）≥25 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）的一组临床病理生理综合征。肺动脉高压可以作为一种疾病而独立存在，更常见的是很多疾病进展到一定阶段的病理生理表现[1]。毛细血管前肺动脉高压包括第一大类的肺动脉高压，特发性肺动脉高压是其中最常见的一个类型，常见于年轻及中年女性，患者会出现进行性加重的右心功能不全、活动耐力下降及过早死亡。睡眠过程中，呼吸驱动、上气道的稳定性下降，由此导致呼吸暂停和低通气，引起间歇性低氧血症或持续性低氧血症。低氧诱导肺血管收缩进一步加重肺动脉高压。本研究目的在于阐明肺动脉高压患者睡眠结构特点及与右心功能的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

1.1.1 一般资料 选择2015年2～6月北京世纪坛医院肺血管疾病组住院的特发性肺动脉高压患者为研究对象，共入选15例女性患者，年龄（36.31± 12.9）岁，体质指数（BMI）为（21.19±3.3）kg/m2；选择正常对照组20例女性，年龄（31.14±7.2）岁，BMI为（20.06±1.9）kg/m2，两组间年龄和BMI相匹配。本研究经首都医科大学附属北京世纪坛医院伦理委员会批准（批文编号2012-041），患者签订知情同意书。

1.1.2 特发性肺动脉高压入选标准 所有患者均符合2009年欧洲心脏病协会（ESC）和欧洲呼吸病协会（ERS）制定的肺动脉高压诊断和治疗指南[2]标准，右心导管检查提示安静状态下平均肺动脉压≥25 mm Hg，同时肺毛细血管楔压≤15 mm Hg，肺血管阻力＞3 Wood单位。除外其他类型肺动脉高压。

1.1.3 排除标准 根据2008年Dana Point会议肺动脉高压临床诊断分类标准，通过病史采集（提供心脏、呼吸、血栓或其他系统性疾病诊断线索，并排除减肥药或毒物接触史、血吸虫感染史、自然流产史、冶游史等），家族史（排除遗传性肺动脉高压），胸片（排除胸廓畸形和脊柱侧弯），腹部彩超（排除严重肝脏、脾脏疾病，门脉高压，血吸虫肝病），超声心动图（评价心脏结构和功能，排除先心病、心脏瓣膜病、左心收缩或舒张功能不全），肺功能检查（排除严重限制性、阻塞性或弥散障碍性肺部疾病），胸部高分辨CT（进一步排除肺实质疾病、肺静脉闭塞性疾病），血常规和尿常规（排除溶血性贫血和其他血液系统疾病），肝肾功能，HIV检测，甲状腺功能除外其他类型肺循环高血压（如左心疾病相关肺高压、呼吸系统疾病相关肺高压及混合性肺高压等）。经多导睡眠仪监测（Polysomnography，PSG）除外睡眠呼吸暂停综合征、上气道阻力综合征、肥胖低通气综合征、中枢性睡眠呼吸障碍疾病。下肢血管超声除外下肢深静脉血栓，肺通气灌注显像和胸部CT肺动脉造影除外肺栓塞，风湿免疫指标除外结缔组织疾病等相关性肺动脉高压。

1.2 检查方法

1.2.1 右心导管检查 右心导管检查采用 6腔Swan-Ganz漂浮导管 （774HF75，Edwards Lifesciences Co.Ltd.）。所有患者均按照标准方案进行静息状态下右心导管检查，心排血量（cardiac output，CO）测量采用温度稀释法，根据体表面积计算心指数（cardiac index，CI），测量肺动脉收缩压（systolic pulmonary artery pressure，SPAP）、舒张压（diastolic pulmonary artery pressure，DPAP）及平均压（mean pulmonary artery pressure，mPAP）、肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）。患者同时进行动脉血气分析测定。

1.2.2 6 min步行试验（6 minutes walk test，6MWT）检查 根据2002年美国胸科医师协会制定的标准化规范进行6 min步行试验检查。

1.2.3 多导睡眠仪监测 采用邦德安百Monet64导系统，根据2007年美国睡眠医学学会睡眠分期判读指南将睡眠分为非快动眼睡眠（non-rapid eye movement sleep，NREM）（NREM又分为N1～N4期，其中3、4期合称NREM3期睡眠）和快动眼睡眠（rapid eye movement sleep，REM）。观察呼吸暂停低通气指数（apnea hyponea index，AHI）、夜间最低脉搏血氧饱和度（low oxygen saturation，LSpO2）、夜间平均脉搏血氧饱和度（mean oxygen saturation，MSpO2），脉搏血氧饱和度小于90%的累积时间占总睡眠时间的百分比（%TRT SpO2＜90%），N1、N2、N3及REM各期占睡眠期百分比，各期的平均血氧饱和度、觉醒次数及平均呼吸频率，并对患者进行Epworth嗜睡量表（epworth sleep score，ESS）评分。监测前24 h内不能服用安眠药，不能饮酒、饮茶、喝咖啡。

1.2.4 肺功能检查及动脉血气分析 观察指标有第一秒用力呼气量（forced expiratory volume in one second，FEV1），第一秒用力呼气量占用力肺活量百分比（FEV1/FVC%）。动脉血气分析测定指标有动脉血氧分压（arterial PO2，PaO2）和动脉血二氧化碳分压（arterial PCO2，PaCO2）。

1.3 统计学方法 应用SPSS 16.0进行数据分析。计量资料以±s表示，两组间比较采用t检验，相关分析采用Pearson相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肺动脉高压患者一般基础资料 入选肺动脉高压患者15例，均为女性患者，年龄（36.31±12.9）岁，BMI（21.19±3.3）kg/m2。NYHA心功能分级Ⅰ级0例、Ⅱ级8例、Ⅲ级4例、Ⅳ级3例。动脉血气指标PaCO2（35.7±6.8）mm Hg、PaO2（78.9±6.0）mm Hg。肺功能指标 FEV1（80.8±16.0）L、FEV1/FVC%（82.5±10.4）%、6 min步行距离（385.6±83.4）m。右心导管指标CI（2.6±0.8）L·min-1·m-2、CO（4.2± 1.5）L/min、PVR（14.0±7.9）Wood单位、肺动脉收缩压（94.0±18.0）mm Hg、肺动脉舒张压（35.9±11.8）mm Hg、肺动脉平均压（55.6±12.0）mm Hg。见表1。

2.2肺动脉高压患者与正常对照组各睡眠指标比较 肺动脉高压患者组夜间LSaO2、MSaO2、%TRT SaO2＜90%及N1、N2、N3各期的平均血氧，平均呼吸频率与正常对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 相关性分析 N2和N3期平均呼吸频率与CO呈负相关（t=-0.652、-0.657，P＜0.05），夜间LSpO2与CO、CI呈负相关（t=-0.413、-0.346，P＜0.05）。

3 讨论

睡眠呼吸紊乱是一组在睡眠中存在通气异常的疾病，包括阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）、中枢性睡眠呼吸暂停（center sleep apnea，CSA）以及睡眠相关低通气。近期估计肺动脉高压患者中睡眠呼吸紊乱的发生率为20%～30%，尤其在左心功能衰竭患者中比率更高为47%。既往多项研究中，在PAH患者中应用PSG监测来评价睡眠呼吸紊乱的情况。Prisco等[3]的研究观察了28例PAH患者睡眠呼吸紊乱的情况，发现有50%的患者有轻度睡眠呼吸暂停，PAH患者中存在阻塞性呼吸暂停、低通气和夜间低氧血症，右心房压力和肺动脉平均压与AHI及%TRT SpO2＜90%存在相关性。Minic等[4]的研究发现，PAH患者中有56%存在阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）。PAH患者存在右心功能不全可以促进睡眠呼吸紊乱的发生，进一步加重日间症状，降低活动耐力，影响肺血流动力学和生活质量[5]。本研究中患者组AHI和ESS较对照组未见统计学差异，分析原因有：①该研究中患者年龄为（49.4±16）岁，该年龄段患者OSA的发病率明显增加。②该研究中患者男女比例为1∶1.5，我们研究中入选患者均为青年女性，而特发性肺动脉高压常发生于青年女性，同时，该研究入选患者包括WHO肺动脉高压第一类的各种疾病类型，以及慢性血栓栓塞性肺动脉高压，年龄及性别分布与本研究存在很大差异。③BMI存在差异。该研究患者有较高的BMI（BMI≥30 kg/m2），导致OSA的发生率增加。因此性别、年龄和BMI的差异造成本研究结果与既往研究存在不一致的结论。

表1 肺动脉高压患者一般基础资料［例数及百分率（%）］

表2 肺动脉高压患者与正常对照组各睡眠指标比较（±s）

表2 肺动脉高压患者与正常对照组各睡眠指标比较（±s）

注：与正常对照组比较，aP＜0.05

N2占睡眠期时间比（%）正常对照组 20 5.6±4.1 0.3±0.5 93.1±3.3 97.3±0.5 0.0±0.1 40.3±5.3 94.0±2.2 7.0±3.9 48.2±7.4特发性肺动脉高压组 15 4.9±3.6 1.2±2.2 86.4±4.2a 90.5±3.4a 36.7±38.3a 35.7±6.8 78.9±6.0a 11.4±7.6 44.7±12.5组别 例数 ESS（分）AHI（次/h）LSpO2（%）MSpO2（%）%TRT SpO2＜90% PaCO2（mm Hg）PaO2（mm Hg）N1占睡眠期时间比（%）N3期觉醒次数（次）正常对照组 16.4±8.6 16.6±6.2 97.4±0.4 97.2±0.5 97.0±0.6 97.5±0.5 5.9±4.7 40.4±26.8 37.0±40.8特发性肺动脉高压组 22.6±8.4 21.4±4.1 90.9±3.5a 90.6±3.4a 90.5±3.4a 90.2±4.0a 11.2±14.4 38.6±23.9 32.3±23.1组别 N3占睡眠期时间比（%）REM占睡眠期时间比（%）N1期平均血氧（%）N2期平均血氧（%）N3期平均血氧（%）REM期平均血氧（%）N1期觉醒次数（次）N2期觉醒次数（次）REM期平均呼吸频率（次/min）正常对照组 17.1±17.1 0.0±0.0 0.1±0.4 0.0±0.0 0.0±0.0 12.7±1.1 13.4±1.3 13.6±1.4 13.9±1.2特发性肺动脉高压组 14.3±11.5 0.3±1.0 0.5±0.7 0.3±0.7 0.7±1.3 18.7±3.6a 18.8±3.4a 19.3±4.0a 18.2±3.6a组别REM期觉醒次数（次）N1期低氧觉醒次数（次）N2期低氧觉醒次数（次）N3期低氧觉醒次数（次）REM期低氧觉醒次数（次）N1期平均呼吸频率（次/min）N2期平均呼吸频率（次/min）N3期平均呼吸频率（次/min）

根据睡眠时脑电、眼球运动及肌电表现，人类睡眠可分为非快动眼睡眠（NREM）及快动眼睡眠（REM）两部分。NREM睡眠又分为1、2、3及4期，一个睡眠周期中NREM睡眠和REM睡眠间歇交替出现。20～50岁各期睡眠所占比例为：1期5%～10%，2期45%～50%，3、4期10%～20%，REM期为20%～25%。在本研究中，肺动脉高压患者各期睡眠所占睡眠期时间的比例与正常对照组无差异，并且符合上述分布比例，反映患者存在正常的睡眠结构。睡眠期觉醒反应是指从睡眠状态转至清醒状态的过程，觉醒反应频率是睡眠结构的重要组成部分。本研究发现，肺动脉高压患者各睡眠期觉醒次数较正常对照组未见统计学差异，其中低氧引起的觉醒次数亦无显著差异。肺动脉高压患者尽管存在夜间平均血氧及最低血氧降低，但这种缺氧属于慢性长期低氧，同时患者存在轻度二氧化碳分压下降，两种因素共同作用使其呼吸性觉醒反应降低。

Rafanan等[6]的研究发现，许多肺动脉高压患者有夜间低氧血症，在校正了年龄、性别、日间氧饱和度、NT-pro-BNP和6MWT后，夜间低氧血症与三尖瓣压差呈显著负相关，肺血流动力学和夜间低氧血症存在恶性循环，共同促进疾病进展及恶化。Minai等[7]的研究观察了43例包括特发性肺动脉高压和结缔组织疾病相关性肺动脉高压的患者，%TRT SpO2＜90%占睡眠时间的比例＞10%的患者占67%，夜间血氧饱和度下降的患者脑钠肽水平较高，CI降低，并且右房压力、肺动脉压力及肺血管阻力明显升高。

我们研究表明，特发性肺动脉高压患者与正常对照组比较夜间睡眠时呼吸暂停低通气指数无显著性差异，但睡眠期间平均血氧及最低血氧较正常对照组降低。分析其原因：①特发性肺高压患者存在弥散功能障碍及轻度至中度肺容积减少；②肺血管内微血栓形成，导致通气/血流失衡；③肺小动脉管壁增厚，管腔狭窄，毛细血管床减少，引起氧弥散减少。上述因素共同作用导致日间及夜间低氧血症的发生。以前的研究表明，肺动脉高压患者大约有2/3存在夜间低氧血症。低氧通过对肺血管平滑肌细胞和内皮细胞的影响引起肺血管收缩，导致肺动脉压力进行性升高，甚至在短暂缺氧条件下也存在这种影响。给予轻度肺动脉高压患者吸氧可以改善增高的肺动脉压力。既往研究表明，超过1/3的毛细血管前肺动脉高压患者因存在右心功能衰竭而出现陈施呼吸或中枢性呼吸暂停。睡眠姿势对呼吸节律有很复杂的生理学影响，它可以导致血氧饱和度下降。可能的机制包括通气灌注异常、平卧位后功能残气量下降、呼吸驱动下降伴随相关的肺泡低通气。对于早已存在心肺疾病的患者，这些机制会相互作用，促进睡眠呼吸紊乱的发生。肺血管细胞缺氧后导致肺血管收缩及后续的肺血管阻力升高，促进疾病进展和肺血管重构。

从睡眠期间呼吸状况来看，NERM睡眠期可分为不稳定NERM睡眠期（即1期睡眠和刚开始的部分2期睡眠）和稳定NREM睡眠（即稳定的2期睡眠和3、4期睡眠），上述周期性呼吸波动现象出现于不稳定NREM睡眠期。在心力衰竭、低氧血症时清醒状态下的周期性呼吸波动会明显表现出来。同时，Hudgel等[8]的研究发现，健康人睡眠时肺阻力无变化，肺动脉压力的变化也很小，睡眠中肺循环压力是稳定的。肺动脉高压患者夜间平均血氧及最低血氧较健康人降低，低氧刺激外周化学感受器，低氧可引起呼吸加深加快；由于心排量CO降低，心功能严重下降，使循环时间延长，可引起周期性呼吸。Schulz等[9]的研究中发现，虽然PaCO2水平在有周期性呼吸和无周期性呼吸的两组PAH患者中无差异，但前者存在显著低碳酸血症，它在周期性呼吸的产生中起重要作用。同时，PAH患者存在严重的缺氧性肺血管收缩反应及通气灌注失调，两种因素共同作用使睡眠期呼吸运动增强，出现周期性呼吸。在肺动脉高压患者中的持续循环最终导致周期性呼吸的发展。

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Characteristics of sleep structure in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension

MA Xiao-rong，QIAN Jin，PAN Lei，et al.Respiratory Department，Beijing Shijitan Hospital，Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100038，China Corresponding author：WANG Yong，E-mail：wangyong7096@aliyun.com

ObjectiveTo investigate the characteristics of sleep structure in patients with idiopathic pulmonary hypertension（IPAH）and the correlation between the right heart function.Methods15 female patients with idiopathic pulmonary hypertension were selected in February to June，2015.Patients were evaluated with right cardiac catheterization，pulmonary function，polysomnograph（PSG），6 minutes walking test（6MWT）and arterial blood gas was analyzed.20 female healthy women were selected as the control group.Results⑴The apnea hyponea index（AHI）in patients with IPAH was（1.2±2.2）events/h，control group was（0.3±0.5）events/h，there were not significantly different from the normal control group（P＞0.05）.⑵The low oxygen saturation（LSpO2）in patients was（86.40±4.2）%，mean oxygen saturation（MSpO2）was（90.51±3.4）%，the cumulative time of pulse oxygen saturation less than 90%of total sleep time（%TRT SpO2＜90%）was（36.67±38.3）%，and in the control group those parameters were（93.14±3.3）%，（97.33±0.5）%and（0.03±0.1）%respectively.There were significantly different from normal control group（P＜0.05）.⑶There was significant difference in the MSpO2and LSpO2at non rapid eye movement sleep stage（NREM）N1，N2，N3 between two groups（P＜0.05）.⑷The average respiratory frequency of N2 and N3 stage was negative correlated with cardiac output（CO）（t=-0.652，-0.657，P＜0.05），LSpO2was negative correlated with CO and cardiac index（CI）（t=-0.413，-0.346，P＜0.05）.ConclusionThe sleep structure of patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension is normal，and there is no sleep disordered breathing，but there is a significant nocturnal hypoxia.There is a close relationship between nocturnal hypoxia and progressive development of pulmonary hypertension and right ventricular dysfunction.

Idiopathic pulmonary hypertension； Sleep structure； Nocturnal hypoxia

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.07.015

R544.1+6

A

1672-5301（2017）07-0635-05

2016-12-21）

100038 北京市，首都医科大学附属北京世纪坛医院呼吸科

王勇，E-mail：wangyong7096@aliyun.com