心脏手术相关急性肾损伤：早期肾脏替代治疗的时机

阎德熹 郑慧萍 张喆

综述

心脏手术相关急性肾损伤：早期肾脏替代治疗的时机

阎德熹 郑慧萍 张喆

心脏手术相关急性肾损伤； 肾脏替代治疗

心脏手术相关急性肾损伤（cardiac surgery-associated acute kidney injury，CSA-AKI）是心脏手术术后常见并发症之一。由于CSA-AKI具体定义未有明确的共识，故根据诊断标准的不同，在不同的调查研究中其发生率为5%～40%[1-4]，并发严重CSA-AKI需要接受肾脏替代治疗（renal replacement therapy，RRT）的患者占心脏术后患者的1%～3%[1,2]。

CSA-AKI患者术后死亡率明显增高，近年对其的干预和治疗获得越来越多的关注。RRT是严重AKI患者的必要生命支持和治疗手段，近年来有早期启动RRT的趋势，但其运用的指征和时机在临床上还多有争议。

1 CSA-AKI的危险因素

CSA-AKI是多因素综合作用的结果，各种导致肾脏低灌注的因素都能够让机体更容易发生AKI[5]。诸多因素大致可以划分为术前和术中两大方面。术前因素主要是患者的基础疾病（慢性心衰、慢性肾病、慢性阻塞性肺疾病和糖尿病等）[6]，此外还有患者的性别、年龄、既往心脏手术史及肾毒性药物的使用（造影剂、血管紧张素转化酶抑制剂、氨基糖苷类抗生素及袢利尿剂等）[6]。术中因素有体外循环（cardiac pulmonary bypass，CPB）、主动脉阻断、主动脉内球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）的使用和术中低血压等[5,7]。危险因素对于预测心脏手术后AKI的发生具有一定意义，不少学者致力于探索和建立完善的CSA-AKI预测评分系统[8-10]。

2 CSA-AKI的定义与分级

CSA-AKI的定义是学界近年来关注的焦点之一。1951年Smith提出急性肾衰（acute renal failure，ARF）的概念，2004年ARF的概念被AKI（acute kidney injury）所替代。从认识该疾病以来，超过30种不同甚至相悖的AKI定义以及分级系统被应用于临床。这极大地影响了该疾病的流行病、病因、治疗及预后等方面研究的发展，纷乱的定义系统使得多中心研究难以平行比较综合分析。

2004年，Bellomo和他的同事引入了 RIFLE（Risk-Injury-Failure-Loss-End stage renal failure）分类系统，该分类系统基于患者的血肌酐、GFR和尿量变化把AKI患者分为5级。2007年，同一批研究者完善了RIFLE后发布了AKIN（Acute Kidny Injuery Network）诊断标准，由5级系统减为3级系统，具体的分级标准也做出了调整。2013年，还是同一组研究人员组成的KDIGO（Kidney Disease：Improving Global Outcomes）发布了重新完善调整的KDIGO诊断标准（表1）[11,12]。

3 CSA-AKI的肾脏替代治疗

CSA-AKI的治疗分为非肾脏替代治疗和肾脏替代治疗两方面。非肾脏替代治疗包括维持治疗和药物治疗。本文重点阐述RRT相关问题。

3.1 RRT的模式 对于CSA-AKI患者，最主要的治疗策略就是肾脏支持。RRT是肾脏支持治疗的终极方式，已经成为危重患者不可或缺的支持和治疗手段。自1945年Kolff成功地进行第一例血液透析至今，RRT在临床上运用已经超过半个世纪。目前RRT已经有多种模式，包括间歇性血液透析（IHD）、连续肾脏替代治疗（CRRTs）及延长式间歇性肾脏替代治疗（PIRRTs）。其中CRRT可以连续且稳定地移除体内堆积的代谢废物及多余的体液，快速有效地防止及纠正患者容量超负荷，维持血流动力学稳定，所以对于绝大多数CSA-AKI患者CRRT是最为理想的RRT模式[13-16]。

表1 AKIN与KDIGO分级系统对比

3.2 RRT的指征与时机 CSA-AKI患者启动RRT的指征与时机是一个充满争议和不确定的问题。CSA-AKI病程进展快且难以预测，在直接危及患者生命的临床环境下，AKI的患者需要紧急启用RRT，例如：①严重的高钾血症（血钾＞6.5 mmol/L）；②严重的代谢性酸中毒（pH＜7.1）；③尿症性脑病、心包炎等；④严重且顽固的体液潴留等。符合这些绝对指征的临床事件是相对少见的，绝大多数AKI患者并非是等到疾病发展要危及生命才启用RRT。CSA-AKI作为早期可逆转的疾病，理论上RRT应该在出现这些严重并发症之前就加入患者的治疗，以改善患者预后。

“对于CSA-AKI患者，何时是启动RRT的最佳时机？”在检索到的仅有的2篇针对早期RRT和晚期RRT转归的RCT[17,18]就得出了看似相悖的结论（见表2）。Bouman等[17]将106例CSA-AKI需要透析的患者随机分为3组，早期高流量CVVH组、早期低流量CVVH组和晚期低流量CVVH组，三组患者28 d死亡率未见统计学差异。另一篇RCT研究中，Sugahara和 Suzuki[18]将28例CSA-AKI患者分为2组，早期RRT组院内死亡率显著低于晚期RRT组。这两项RCT研究的结论看似相悖，但其实不然。两组研究中，早期RRT和晚期RRT的启动标准截然不同。Bouman等[17]的研究中，早期RRT指征为尿量＜30 ml/h＞6 h，肌酐清除率＜20 ml/min。晚期RRT指征为（满足其一即可）：①血尿素氮（BUN）＞40 mmol/L；②K+＞6.5 mmol/L；③严重肺水肿。然而在Sugahara和Suzuki[18]的试验设计中，启动早期RRT和晚期RRT的指征仅在于术后尿量减少的程度不同：3 h中尿量＜30 ml/h（早期RRT）或者＜20 ml/h（晚期RRT）。故而仅通过结论的比较，不能简单地判断早期RRT是否对预后有积极的影响。在进一步探讨早期RRT对预后的影响之前，需要明确“早期”的定义，即确立一个合适的标记物用于划分早期与晚期。这个标记物可以是单一一项或者一组实验室指标，也可以是某个临床事件，或者患者体征变化。不少学者在这方面做了一些尝试和探索。

3.2.1 血尿素氮（BUN）和血肌酐（Scr） BUN和Scr是临床应用最广泛的肾功能评价实验室指标，也同样被广泛用于RRT时机的评估。RIFLE、AKIN和KDIGO等AKI分级系统中以Scr上升变化程度作为主要评价指标之一，其中特别是围术期Scr变化被认为对CSA-AKI及其预后有重要的预测价值[19]。Scr结合BUN在许多研究中也被用于确定RRT的启动时机[20,21]，这也是目前临床研究中运用最为广泛的RRT启动标志之一。

但是，BUN和Scr有着很大的局限性。BUN是蛋白质经肝脏代谢产生的代谢终末产物，蛋白摄入量、肝脏功能、循环容量的消化道出血等因素也能明显影响其数值。Scr除了反映肾脏清除能力外，受到机体肌肉体积和体液容积影响显著。而且Scr对AKI预后判断敏感度较低，术后早期Scr的轻度上升即提示术后生存率显著降低。

3.2.2 尿量 尿量也是AKIN、RIFLE和KDIGO等分级系统中重要的标准之一。多数的研究者以术后尿量减少作为CSA-AKI患者启动早期RRT的重要指征[13,17,18,20,22-24]，甚至有部分研究者把少尿的严重程度作为唯一的指标[13,18,20,23,24]，而另一些研究者把尿量结合血肌酐或者BUN等检验值作为启动RRT的指征[17,22]。这一系列研究得出了不同甚至相悖的结论，而且各个研究中对启动早期RRT的尿量临界值的界定也各不相同。

尿量的变化被认为是比血肌酐更为敏感的肾功能水平的反映。但是，其对于RRT时机预测的局限性也很明显。首先，尿量受多方面因素的影响：机体体液容量、全身灌注水平、内源性抗利尿激素分泌以及利尿剂的应用等等。尤其对于CSA-AKI患者，围术期体液平衡波动较大，而且部分患者术中运用CPB，尿量的变化受到更多难以评估的影响。此外，尿量正常对于危重患者也不是肾功能正常的保障。Liangos等[25]的研究提出，对于需要RRT的AKI患者，非少尿性AKI有着更高的死亡率。然而，非少尿AKI患者如果早期进行RRT，其预后显著优于少尿性AKI患者。

3.2.3 体液超负荷 体液超负荷可以促进CSAAKI的发生，同时AKI也加重体液潴留，两者“相辅相成”，体液超负荷的程度与CSA-AKI的发展和转归紧密相关[26-31]。对于病情较为危重、发生少尿的患者，尽管应用利尿剂可以增加尿量，但是目前没有明确证据表明利尿剂的使用对于AKI的治疗和预后有积极影响[25]。相反，有作者认为利尿剂延误了RRT的时机，导致更高死亡率。

心脏术后患者多数存在一定程度心功能不全、心律失常或者肺动脉高压等心血管并发症。这类人群心脏功能代偿能力差，甚至部分术后患者处在心功能失代偿边缘，对体液容量变化尤为敏感。有文献提出，AKI患者体液积累超过体重的一定比例后（7.2%～10.0%），其死亡率显著升高，有启动RRT的指征[30,32]。然而对于CSA-AKI患者，这一标准应该更为严格。

虽然体液超负荷对于提示RRT启动时机有着重要的意义，但也存在着一定的局限性。首先，体液负荷情况也有混杂因素：患者基础疾病、是否合并器官衰竭、补液策略、液体性质和体液分布等。其次，缺乏有效的衡量手段。直接记录体液出入量与体重的比值，可以反映总体体液容量变化，但不是有效的循环容量。测量中心静脉压、肺动脉压和下腔静脉宽度等，可以间接反映循环负荷，但是特异性较差，同时难以实时监测，具有滞后性。

3.2.4 AKI临床分级 AKI的临床分级与患者预后息息相关，部分学者以AKI的临床分级作为启动RRT的时机。在非特异AKI的RRT时机研究中，Chou等[33]回顾分析了370例接受RRT的AKI患者，以RIFLE-Risk与RIFLE-injury或者RIFLE-failure作为早期RRT与晚期RRT的指征，得出的结论是以RIFLE分级作为RRT指征的两组患者的院内死亡率未见统计学差异。Bagshaw等[34]的多中心前瞻研究也得出了类似的结论。AKIN、RIFLE和KDIGO等诊断分级标准并不能提供合适的RRT时机判断。有着不同基础肾功能和基础合并症的患者可以被划入同一AKI等级；而且同一AKI等级中，Scr的范围差距较大（2～2.9倍），相关预后差距可能较大。

3.2.5 其他

3.2.5.1 术后时间 Garcia-Fernandez等[35]在西班牙的一组多中心回顾研究中，将术后72 h作为划分早期与晚期RRT的界线，得出了早期RRT可以让患者获益的结论。虽然术后时间是最简单易行的启动标准，但是却缺乏说服力和理论依据，术后患者入住ICU的时间对于预测患者AKI病情程度与转归的意义极其有限。

3.2.5.2 围术期危险因素 Yang等[21]在早期RRT时机的探索中另辟蹊径，以CSA-AKI患者围术期低血压时间＞6 h这一AKI危险因素作为启动RRT的主要标志之一，预防性使用RRT，以期降低这部分AKI患者的死亡率。这项研究得出结论：CSAAKI患者可以从早期RRT中获益。用术中血压这一单一的潜在危险因素作为RRT指征有着明显的局限性，目前并没有确切的临床证据表明术中持续低血压与CSA-AKI需要RRT直接相关。Azau等[7]将300例需接受心脏手术的患者随机分为2组，两组CPB平均动脉压（MAP）分别控制在60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和80 mm Hg。试验结论：提高CPB MAP并没有降低CSA-AKI发生率，对住院时间和死亡率也没有显著影响。上文提及，目前有一批研究者致力于探索CSA-AKI的预测系统，通过术前和术中的危险因素预测心脏术后发生AKI或者需要RRT的概率[9,10]。但目前尚无有效预测体系用于RRT时机判断。

3.2.5.3 生物分子标记物 在分子生物学快速发展的时代背景下，有研究者专注于开发比Scr、BUN和尿量更为敏感和特异地预测AKI及RRT时机的生物分子标记物。NGAL（neutrophil gelat-nase-associated lipocalin）、Cystatin C、KIM-1（kidney injury molecule 1）和IL-18（interleukin-18）等是近年来研究较为集中的生物分子标记物。其中NGAL更是被学者认为是较为理想的CSA-AKI标记物，可以比传统标记物提早24～48 h发现AKI的发生[36]。但是目前还没有哪个或者哪组生物标记物可以有效地用于RRT启动时机的判断。

4 讨论

综观此类研究，有以下几点局限：①多数为回顾分析，仅有极少的RCT和前瞻研究。CSA-AKI患者疾病病程变化较快，难以预测，个体差异大，多为散发病例，时间跨度长，变量难以控制，平行性较差，导致设计RCT和前瞻研究的难度大，结论的可靠性下降。②选择偏倚（selectionbias）与领先时间偏倚（lead-time bias）。绝大多数研究关注于CSA-AKI中接受RRT患者的转归，仅将接受RRT的患者纳入研究，这类患者仅占CSA-AKI患者的1%，样本量少，误差大。其次，由于此类研究的目的多在于探索早期RRT的时机和预后，在不合适的指征下，过早启动RRT，就难以避免地让部分肾功能储备尚可、有望自行恢复、最终不需要RRT介入的患者，被过于激进地加入RRT，由此引入了领先时间偏倚（lead-time bias），容易错误地得出早期RRT具有临床优势的结论。理想的研究应该对术前患者随机分组，减少选择偏倚，术后分别运用早期和晚期策略，最终对比两组整体的转归，避免领先时间偏倚。

5 结论

CSA-AKI的治疗中，RRT对于严重肾功能不全的患者有不可替代的作用。而何时是启动RRT的最佳时机，这也是近年来研究关注的焦点之一。探索启动RRT最佳时机的关键是确定合适的RRT启动标记物，这一指标不仅提示肾功能的水平更需要与患者RRT的程度密切相关。BUN、Scr、尿量、体液超负荷情况甚至AKIN分级等指标在不同的研究中都扮演了RRT指征的角色，也得出了不同甚至相悖的结论。基于检索综合目前的研究探索，可以得出以下几点结论。

⑴CSA-AKI患者早期RRT的启动标记物中，传统肾功能指标（BUN、Scr和尿量）敏感性差，与预后程度不呈现线性关系，不宜单独作为判断RRT时机的标准。

⑵体液负荷作为RRT指征具有一定优势，但其临床测量和获取实时数据的难度大，且具体指标尚需要进一步的RCT研究探索。

⑶尽管有不少研究得出早期RRT可以一定程度改善严重CSA-AKI患者预后的结论，但是由于CSA-AKI早期RRT的指征难以确定，且多数回顾性研究存在严重偏倚，故不能主观认为早期RRT对CSA-AKI的总体预后有积极作用，还有待更深入的临床研究。

⑷CSA-AKI患者的RRT指征应该趋向于综合化和个体化。AKI病程演变极快，危重患者个体差异明显，目前的预测系统与RRT时机的相关性也较差，难以用单一的一组或者几组实验室指标判断是否需要RRT。同样的标准对于一名患者是“早期”，对于另一名患者可能就已“太晚”。在KDIGO分级的临床指南中也明确指出“在决定是否行RRT时，综合的临床分析和实验室指标变化的趋势比具体的Scr或者BUN水平更重要”。

对CSA-AKI患者RRT时机的研究是目前急需的。期待未来的研究能够包括更全面的临床图景，把实验室指标和临床表现相结合，探索出“个体化”的评价预测系统，为此类患者的RRT治疗明确指导，改善患者的预后。

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R654.2

A

1672-5301（2017）07-0589-06

2016-12-04）

100191 北京市，北京大学第三医院心脏外科

张喆，E-mail：zhangzhe@bjmu.edu.cn