曲美他嗪和美托洛尔对心脏起搏患者心房颤动及无症状性心房颤动的干预研究

陈瑒 梁海峰 杜雪平

药物与临床

曲美他嗪和美托洛尔对心脏起搏患者心房颤动及无症状性心房颤动的干预研究

陈瑒 梁海峰 杜雪平

目的 探讨曲美他嗪和美托洛尔对心脏起搏患者心房颤动及无症状性心房颤动的影响。方法 2013年8月到2016年2月选择在我院植入双腔永久心脏起搏器术后出现心房颤动的患者86例作为研究对象，根据随机信封抽签原则分为观察组与对照组各43例。对照组起搏器植入术后3个月开始口服美托洛尔治疗，观察组在对照组治疗基础上加用曲美他嗪治疗，两组治疗观察时间为3个月。结果 所有患者都完成治疗，治疗期间无血栓、心力衰竭、出血及死亡事件发生。观察组治疗后6例发生心房颤动，其中无症状性心房颤动4例；对照组治疗后14例发生心房颤动，其中无症状性心房颤动3例，观察组明显好于对照组（P＜0.05）。治疗后观察组与对照组的血清CRP和IL-6水平分别为（2.19±0.49）mg/L、（87.39±51.43）pg/ml和（4.22±0.99）mg/L、（103.88±41.45）pg/ml，都明显低于治疗前（P＜0.05），同时治疗后观察组的血清CRP与IL-6水平也明显低于对照组（P＜0.05）。观察组治疗后的LAEDD与IVST值分别为（40.67±2.14）mm和（12.11± 0.98）mm，而对照组分别为（43.29±1.40）mm和（13.78±0.91）mm，观察组明显低于对照组（P＜0.05），且都明显低于治疗前（P＜0.05）。结论 心脏起搏患者应用曲美他嗪联合美托洛尔可抑制心房颤动及无症状性心房颤动的发生，显著改善患者的心房重构，其作用机制可能与抗炎有关。

心脏起搏； 曲美他嗪； 心房颤动； 美托洛尔； 炎症因子

心脏起搏器作为治疗心律失常的有效手段，当前在临床上应用比较多[1]。在心律失常的发病进程中，冠状动脉血流严重下降或中断，使自主神经不平衡持续存在，成为心血管系统调控功能的障碍，导致疾病的发生[2,3]。心脏起搏器虽然有很好的效果，但是在术后也容易发生心房颤动，其不仅影响到起搏器正常功能的使用，还会导致患者生活质量下降[4,5]。并且无症状性心房颤动对机体的不良影响与症状性心房颤动相近甚至更加严重，为此在临床上也需要进行合理的对症处理[6,7]。控制心室率、合理抗凝、改善心房重构对心房颤动有很好的效果，美托洛尔、地高辛和胺碘酮是传统控制心房颤动的药物，但是效果一直不太理想[8,9]。曲美他嗪（Trimetazidine，TMZ）是一种特殊的抗心肌缺血的药物，可将氧化代谢底物由脂肪酸转为葡萄糖，且不影响血流动力学的变化，优化心肌能量代谢，从而提高心室射血功能[10,11]。现代研究表明，曲美他嗪能通过抑制中性粒细胞浸润，减轻心肌纤维化，保护内皮功能，改善心功能，但曲美他嗪对心房颤动患者的影响还无相关报道[12]。本研究探讨曲美他嗪和美托洛尔对心脏起搏患者心房颤动及无症状性心房颤动的干预效果，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2013年8月至2016年2月选择在我院植入双腔永久心脏起搏器术后出现心房颤动的患者86例作为研究对象。纳入标准：符合起搏器植入适应证；研究经医院伦理委员会批准，患者或家属均签署了知情同意书；停服降脂药、抗心律失常药物至少2周。排除标准：合并脑血管意外或其他神经系统疾病；肝、肾功能不全；60 d内有外伤或手术史；冠心病、肺心病、风心病和心瓣膜病等其他器质性心脏病。根据随机信封抽签原则分为观察组和对照组各43例，两组患者的性别、年龄、心房颤动类型、体重指数、收缩压、舒张压等一般资料对比均未见统计学差异（P＞0.05）。见表1。

1.2 治疗方法 两组患者都顺利植入双腔Medtronic心脏起搏器（具有自动模式转换功能和房颤监测功能），将心房电极置于右心耳，心室电极位置均为低位间隔近右心室心尖部，起搏电极设为单极，感知电极设为双极。

在房颤治疗中，对照组患者口服琥珀酸美托洛尔缓释片（阿斯利康制药公司，生产批号1103030），47.5 mg/次，1次/d。观察组在对照组基础上加用曲美他嗪片（施维雅天津制药有限公司，生产批号2001358），20 mg/次，3次/d。服药时间为3个月。

1.3 观察指标 ①心房颤动情况：调查两组患者服药前后的心房颤动类型，记录无症状性心房颤动的发生率。②心脏超声指标测定：所有患者在治疗前后取左侧卧位，于胸骨旁左室长轴切面，以M型超声测量室间隔舒张末期厚度（IVST）和左房舒张末径（LAEDD）。③血清指标检测：所有患者在治疗前后抽取外周静脉血5 ml，静置后以3500 r/min离心5 min（离心半径为10 cm），取上清液，-80℃保存，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测CRP和IL-6水平。④记录两组在治疗期间出现的并发症，包括心力衰竭、出血、血栓、死亡等。

表1 两组患者一般资料对比（±s）

表1 两组患者一般资料对比（±s）

组别 例数 男/女 年龄（岁） 房颤类型（有症状/无症状） 体重指数（kg/m2） 收缩压（mm Hg） 舒张压（mm Hg）对照组 44 22/22 56.09±3.82 20/24 23.00±3.09 132.11±16.39 85.18±5.25观察组 44 24/20 56.22±4.82 22/22 23.14±2.84 134.29±15.33 85.22±7.10 t/χ2值 0.214 0.193 0.214 0.156 0.205 0.053 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

1.4 统计学方法 选择SPSS 19.00软件进行分析。计量数据以±s表示，计数数据采用百分比或率表示，样本均数之间比较采用t检验、卡方检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者心房颤动发生情况对比 所有患者都完成治疗，治疗期间无血栓、心力衰竭、出血及死亡事件发生。观察组治疗后心房颤动发生6例，其中无症状性心房颤动4例；对照组治疗后心房颤动发生14例，其中无症状性心房颤动3例，观察组明显好于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗后心房颤动发生情况对比［例数及百分率（%）］

2.2 两组患者血清指标变化对比 治疗后观察组与对照组的血清CRP和IL-6水平明显低于治疗前（P＜0.05）；同时观察组的血清CRP和IL-6水平也明显低于对照组（P＜0.05）。见表3。

2.3 两组患者心功能变化对比 治疗后观察组患者的LAEDD和IVST值分别为（40.67±2.14）mm和（12.11±0.98）mm，而对照组分别为（43.29±1.40）mm和（13.78±0.91）mm，观察组明显低于对照组（P＜ 0.05）；两组都明显低于治疗前（P＜0.05）。见表4。

3 讨论

心脏起搏器作为治疗心律失常的有效手段，当前运用越来越广泛。心房颤动是以无序的心房激动伴随其后发生的心房机械功能退化为特征的室上性心动过速，也是心脏起搏患者常见的伴发疾病[13]。不过因为心房颤动并不总是伴有明显临床症状，为此在临床上也有比较多的无症状性心房颤动。与动态心电图相比，起搏器对心房颤动的检出具有较高的特异度及敏感度[14,15]。

研究表明，心脏起搏患者继发左心房收缩功能减退和左心房扩大是心房颤动的基础，也是导致心房颤动复律后早期复发的主要原因[16]。美托洛尔缓释片能阻断内源性儿茶酚胺的过度刺激和减少去甲肾上腺素释放，可抑制过度反应的肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性，使心率减慢、心肌张力及耗氧量降低[17]。曲美他嗪为哌嗪类衍生物，是一种新型抗心肌缺血药物。曲美他嗪能减少细胞内Na+、Ca2+、H+的超载，抑制氧自由基生成，具有抗氧化、抗凋亡、保护细胞收缩功能等多种细胞保护作用，也能稳定线粒体膜功能状态，从而改善心房组织代谢[18,19]。本研究所有患者都完成治疗，治疗期间无血栓、心力衰竭、出血及死亡事件发生。治疗后观察组心房颤动发生6例，而对照组心房颤动发生14例，观察组明显好于对照组（P＜0.05），表明美托洛尔联合曲美他嗪对起搏器术后心房颤动的发生有明显的协同抑制作用，其作用可能与抑制心房颤动的心房重构过程有关。

表3 两组患者治疗前后血清指标变化对比（±s）

表3 两组患者治疗前后血清指标变化对比（±s）

注：CRP：C反应蛋白；IL-6：白细胞介素-6

IL-6（pg/ml）治疗前 治疗后 t值 P值 治疗前 治疗后 t值 P值对照组 44 7.31±1.84 4.22±0.99 5.782 ＜0.05 139.29±45.21 103.88±41.45 6.336 ＜0.05观察组 44 7.33±1.22 2.19±0.49 9.145 ＜0.05 132.99±37.44 87.39±51.43 10.845 ＜0.05 t值 0.032 4.221 0.322 4.335 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 CRP（mg/L）组别 例数

表4 两组患者治疗前后心功能变化对比（±s，mm）

表4 两组患者治疗前后心功能变化对比（±s，mm）

注：LAEDD：左房舒张末径；IVST：室间隔舒张末期厚度

IVST治疗前 治疗后 t值 P值 治疗前 治疗后 t值 P值对照组 44 47.11±2.45 43.29±1.40 3.884 ＜0.05 15.22±1.62 13.78±0.91 3.422 ＜0.05观察组 44 47.22±1.93 40.67±2.14 7.195 ＜0.05 15.09±1.49 12.11±0.98 6.295 ＜0.05 t值 0.078 3.287 0.231 3.009 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05组别 例数 LAEDD

近年研究表明，炎症是心房颤动的致病性因素，炎症通过氧化应激影响心房结构和电生理重构等房颤病理生理的重要过程，抑制炎症作用的药物有预防及治疗心房颤动的作用[20,21]。相关研究表明，房颤患者血清CRP水平显著高于对照组，且症状性房颤者高于无症状性房颤者。房颤患者的心房组织活检后发现有显著的心肌细胞坏死及纤维化、炎症细胞浸润，符合心房心肌炎的病理诊断[22]。本研究显示，治疗后观察组与对照组的血清CRP和IL-6水平明显低于治疗前（P＜0.05），同时治疗后观察组的血清CRP和IL-6水平也明显低于对照组（P＜0.05），提示曲美他嗪可能通过抗炎机制而发挥治疗效果。最新研究表明曲美他嗪能抑制白细胞向缺血部位聚集，抑制中性粒细胞和血小板的聚集，增加迷走神经活性，从而抑制炎症因子的表达。

心脏起搏引起的心房颤动可引起心肌出现能量物质代谢障碍，心肌无法有效松弛，诱发左房不良重构。曲美他嗪可增加丙酮酸脱氢酶复合体活性，而刺激心肌利用葡萄糖，提高心肌细胞产生能量的效率。曲美他嗪也可减轻细胞内酸中毒，恢复糖酵解和糖氧化之间的耦联，明显提高细胞对酸的缓冲能力，减少由过度糖酵解产生的酸性代谢产物，从而保护心肌细胞膜。本研究显示，观察组治疗后的LAEDD与IVST值分别为（40.67±2.14）mm和（12.11±0.98）mm，而对照组分别为（43.29±1.40）mm和（13.78±0.91）mm，观察组明显低于对照组（P＜0.05），且两组都明显低于治疗前（P＜0.05）。最新也有研究表明，曲美他嗪可通过作用于心肌能量代谢环节，调节钙泵功能，使左房的不良重构得到抑制[22]。不过本研究样本量较小，随访时间较短，对无症状性心房颤动的具体影响机制仍需长时间随访及深入研究。

综上所述，心脏起搏患者应用曲美他嗪联合美托洛尔可抑制心房颤动及无症状性心房颤动的发生，显著改善患者的心房重构，其作用机制可能与抗炎有关。

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The intervening research of Trimetazidine combined with Metoprolol in the treatment of cardiac pacing patients with atrial fibrillation and without asymptomatic atrial fibrillation

CHEN Yang＊，LIANG Hai-feng，DU Xue-ping.＊Internal Medicine，Fuxing Hospital，Capital Medical University，Beijing 100045，China Corresponding author：LIANG Hai-feng，E-mail：lianghaifeng_dty@126.com

Objective To investigate the intervening effects of Trimetazidine combined with Metoprolol in the treatment of cardiac pacing patients with atrial fibrillation and without asymptomatic atrial fibrillation.MethodsFrom August 2013 to February 2016，88 atrial fibrillation patients with implanted dual chamber permanent cardiac pacemaker in our hospital were selected as the research object，all the patients were randomly divided into observation group and control group of 43 patients accorded to the random lottery envelopes.The control group was given Metoprolol therapy after pacemaker implantation for 3 months，the observation group was added given the Trimetazidine therapy based on the control group.Two groups were observed for 3 months.ResultsAll patients were completed the treatment and there were no thrombosis，heart failure，bleeding and death occurred during the treatment.After treatment，there were 6 patients were atrial fibrillation occurred the observation group that included 4 patients of without asymptomatic atrial fibrillation；while the control group were 14 patients of atrial fibrillation that included 3 patients of without asymptomatic atrial fibrillation，the observation group was better in the control group（P＜0.05）.After treatment，the levels of serum CRP and IL-6 in observation group and control group were（2.19±0.49）mg/L，（87.39±51.43）pg/ml and（4.22±0.99）mg/L，（103.88±41.45）pg/ml that were significantly lessthan those before treatment（P＜0.05），while the serum CRP and IL-6 levels in the observation group after treatment were significantly less than those in the control group（P＜0.05）.The LAEDD and IVST values in the observation group after treatment were（40.67±2.14）mm and（12.11±0.98）mm，while the control group were（43.29± 1.40）mm and（13.78±0.91）mm，the observation group were significantly lower than the control group（P＜0.05）and were significantly lower than those before treatment（P＜0.05）.ConclusionThe application of Trimetazidine combined with Metoprolol in the treatment of cardiac pacing patients with atrial fibrillation and without asymptomatic atrial fibrillation can inhibit the occurrence of atrial fibrillation，it has significant improvement for atrial remodeling，the mechanism may be related to anti inflammation.

Cardiac pacing； Trimetazidine； Atrial fibrillation； Metoprolol； Inflammatory factors

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.07.018

R541.7

A

1672-5301（2017）07-0648-05

2016-12-28）

北京市科技计划课题项目（项目编号：z1+51100003915134）

100045 北京市，首都医科大学附属复兴医院内科（陈瑒），心内科（梁海峰）首都医科大学附属复兴医院月坛社区卫生服务中心（杜雪平）

梁海峰，E-mail：lianghaifeng_dty@126.com