重组人脑利钠肽改善慢性心力衰竭利尿剂抵抗临床研究*

杨 艳，胡喜田

（河北省石家庄市第一医院，河北 石家庄 050011）

慢性心力衰竭属于比较复杂的临床症状群，是各种心脏疾病的严重阶段，发病率高，有临床症状患者的5年存活率与恶性肿瘤患者的5年存活率相当。心力衰竭被普遍认为是患者神经－内分泌系统被过度激活，其中被激活激素有醛固酮、神经肽(NPY）、肾上腺素等，同时有细胞因子如白细胞介素6（IL－6）、肿瘤坏死因子－α（TNF－α）等，皆会造成心肌的持续性损伤[1]。在慢性心力衰竭的治疗药物中，特别是对于存在液体潴留的中重度心力衰竭患者，利尿剂是唯一能充分有效控制其液体潴留的药物。利尿剂抵抗在慢性严重心力衰竭或长期应用利尿剂的患者中较常见，心力衰竭患者的发生率为25% ～30%，且与总病死率、猝死和泵衰竭导致的死亡存在独立相关性。本研究中应用重组人脑利钠肽（rhBNP）对慢性心力衰竭利尿剂抵抗的患者进行治疗，以期为临床治疗提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料

纳入标准：美国纽约心脏协会(NYHA)心功能分级为Ⅲ～Ⅳ级；有休息或轻微活动时呼吸困难病史的慢性失代偿性心力衰竭，需住院治疗；患者知情同意并签署知情同意书。

排除标准：急性心肌梗死后机械性并发症；禁忌给予血管扩张剂；明显瓣膜狭窄、肥厚型或限制型心肌病及缩窄性心包炎；肝、肾功能不全，先天性心脏病，呼吸衰竭等严重内科疾病；对本研究所用药物禁忌。

病例选择与分组：选择我院2015年8月至2017年8月收治的慢性心力衰竭利尿剂抵抗患者120例，随机分为研究组（71例）与对照组（49例）。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0．05），具有可比性。详见表1。

1．2 方法

对所有患者给予β－受体阻滞剂、血管转换酶抑制药物、利尿剂、限盐限水等基础性对症治疗，同时根据患者具体情况对治疗方案作出调整。研究组在加用利尿剂的基础上，再加用rhBNP（成都诺迪康生物制药有限公司，国药准字 S20050033，规格为每支 0．5 mg），剂量为1．50 μg ／kg，实施静脉冲击治疗，2 min 后再将剂量调至0．007 5 μg／kg进行 72 h持续泵入，5 d为 1个疗程。

1．3 观察指标和疗效判定标准[2]

比较两组患者治疗前24 h内、治疗后3 d脑利钠肽前 体（NT －proBNP）、左 心室 射血 分 数（LVEF）、心率（HR）、白细胞介素 2（IL －2）、白细胞介素 6（IL －6）、肿瘤坏死因子－α（TNF－α）等指标。检测治疗前24 h内、治疗后 3 d 患者血清胱抑素 C（Cys－ C）、肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）等肾功能指标。

疗效判定：显效为心功能的改善达2级以上，症状消失；有效为心功能的改善为1级以上，且症状好转；无效为心功能与症状皆无变化。总有效＝显效＋有效。

表1 两组患者一般资料比较

1．4 统计学处理

2 结果

结果见表2至表5。

3 讨论

慢性心力衰竭终末期患者通常会出现顽固性水肿，且无法纠正液体潴留，故对常规性用药患者的预后存在严重影响[3]。因此，应用普通利尿剂对此类患者利尿效果不理想，临床通常会加大用药剂量，当剂量达到最大化时，患者仍无显著疗效，即为利尿剂抵抗[4－5]。慢性心力衰竭出现利尿剂抵抗的机制主要为：利尿剂在药物效应学及药代动力学中出现变化，慢性心力衰竭患者则会在胃肠道中呈现不同程度水肿、淤血状态，因此利尿剂的吸收会出现延迟现象，且其吸收率会下降，进而肾小管内袢利尿剂浓度下降，达峰时间延长，最终利尿阈值升高，最大利尿效应下降[6－8]。rhBNP为新型静脉用药，与BNP氨基酸的序列等同，且和人类的内源性BNP存在相似生物类活性，属于肽类物质[9－10]。

表2 两组患者心功能指标比较（）

表2 两组患者心功能指标比较（）

NT－proBNP（pg／mL） LVEF（%） HR（次 ／分）组别对照组（n＝49）研究组（n＝71）t值P治疗前5 284．36 ± 421．74 5 296．77 ± 315．36 0．136＞ 0．05治疗后3 973．17 ± 241．25 1 120．19 ± 610．15 5．743＜ 0．05治疗前37．57 ± 2．16 37．43 ± 2．05 0．279＞ 0．05治疗后44．25 ± 3．90 59．19 ± 3．24 6．026＜ 0．05治疗前86．78 ± 2．53 86．95 ± 2．41 0．845＞ 0．05治疗后86．35 ± 3．97 85．68 ± 2．01 1．052＞ 0．05

表3 两组患者肾功能指标比较（）

表3 两组患者肾功能指标比较（）

Cys－ C（mg ／L） SCr（μmol／L） BUN（mmol／L）组别对照组（n＝49）研究组（n＝71）t值P治疗前4．85 ± 0．96 4．81 ± 0．84 0．547＞ 0．05治疗后2．93 ± 1．65 2．01 ± 0．89 5．062＜ 0．05治疗前354．63 ± 13．75 354．95 ± 11．46 0．385＞ 0．05治疗后321．40 ± 40．21 211．38 ± 46．29 7．114＜ 0．05治疗前34．93 ± 3．05 34．85 ± 3．12 0．773＞ 0．05治疗后16．24 ± 2．53 11．23 ± 1．10 6．129＜ 0．05

本研究结果显示，治疗后，研究组患者的NT－proBNP和 LVEF指标均优于对照组（P＜0．05），两组患者的HR比较无明显差异（P＞0．05）；研究组患者SCr，Cys－C，BUN 均优于对照组（P ＜0．05）；两组患者血清IL－2，IL－6，TNF－α水平均明显低于对照组（P＜0．05）；研究组治疗总有效率明显高于对照组（P＜0．05）。这与郭小平[11]的研究结果类似。心力衰竭患者应用rhBNP治疗主要作用机制可能为：rhBNP对缺氧缺血的心肌细胞存在保护作用，可使心肌细胞抗缺氧缺血的能力增强；使心室重构逐渐得到改善；利尿、利钠；能舒张血管，对心脏的后负荷有减轻效果。因rhBNP和内源性额利钠肽药理作用存在相似性，因此能使细胞中环磷鸟嘌呤核苷的水平得到升高，且可舒张平滑肌中的细胞，使动静脉有效扩张，因此心脏中、前、后负荷逐步下降；通过拮抗作用去甲肾上腺素，可使内皮素分泌减少，进而能相应提高肾小球滤过率。同时，失代偿性的心力衰竭患者应用rhBNP进行治疗，能使肺部毛细血管楔压下降，从而改善患者全身性的临床症状及呼吸困难[12]。

表4 两组患者血清IL－2，IL－6，TNF－α炎性因子水平比较（）

表4 两组患者血清IL－2，IL－6，TNF－α炎性因子水平比较（）

IL－2（ng／L） IL －6（ng／L） TNF－ α（μg／L）组别对照组（n＝49）研究组（n＝71）t值P治疗前20．45 ± 2．62 20．37 ± 2．41 0．359＞ 0．05治疗后9．2 ± 1．5 7．6 ± 1．4 6．557＜ 0．05治疗前35．76 ± 3．34 35．57 ± 3．28 0．712＞ 0．05治疗后16．65 ± 1．37 12．27 ± 1．65 6．106＜ 0．05治疗前0．78 ± 0．09 0．77 ± 0．08 0．244＞ 0．05治疗后0．35 ± 0．16 0．23 ± 0．14 7．852＜ 0．05

表5 两组患者临床疗效比较[例（%）]

IL－2，IL－6，TNF－α等细胞因子在慢性心力衰竭的发生、发展过程中起重要作用，故抑制心力衰竭过程中的炎性反应、异常免疫和细胞因子的参与，对治疗慢性心力衰竭具有重要意义。IL－6，IL－2等是炎症免疫反应的重要递质，可诱导肝细胞产生纤维蛋白原，促进血栓形成；还可促进中性粒细胞释放氧自由基，对心肌细胞产生毒性作用而导致心肌细胞凋亡和心室重构。本研究结果显示，治疗前，两组患者血清 IL－2，IL－6，TNF－ α 水平比较，差异无统计学意义（P ＞0．05）；治疗后，两组患者血清 IL－2，IL－6，TNF－α水平均明显低于对照组（P＜0．05）。提示 rhBNP可有效降低患者血清 IL－2，IL－6，TNF－α 等炎性因子水平，这可能是rhBNP改善慢性心力衰竭利尿剂抵抗的一个可能机制。

综上所述，rhBNP肽用于慢性心力衰竭利尿剂抵抗患者，能缓解其利尿剂的抵抗作用，可有效改善患者心力衰竭的症状。rhBNP作用机制可能与拮抗IL－2，IL－6，TNF－α等炎性因子的过度激活有关。

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