榄香烯注射液肺癌术中淋洒和术后留置的可行性研究

师 磊，任风海，金相元，郎耀国，曲昌发

（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院胸外科，黑龙江 哈尔滨 150081）

世界范围内肺癌发病率呈逐年上升趋势，每年新确诊病例约160万，死亡率在恶性肿瘤居首，也是我国最常见的恶性肿瘤[1]。当今肺癌治疗仍以手术治疗为主，放射治疗、化学治疗（简称放疗、化疗）及靶向治疗为辅助。Ⅰ期肺癌患者术后有30%～40%最终死于复发或转移[2]。最早发生的微转移可能是胸膜腔内部的转移，也是引起肺癌患者术后早期复发和转移的原因之一[3]。肺癌术后相关的放疗、化疗等辅助治疗可预防肿瘤复发和转移。榄香烯胸腔内注射可有效控制肺癌恶性胸腔积液，有效率可超过70%，并可显著抑制肺癌胸膜腔转移瘤的生长，且有较好的胸膜腔封闭效果，能降低胸腔积液再发生的风险[4－6]。榄香烯是从中草药姜科植物分离出来的具有抗肿瘤作用的药物，分为α－榄香烯、β－榄香烯以及γ－榄香烯3种。β－榄香烯（1－甲基－1－乙烯基－2，4－二异丙基环己烷）为榄香烯的主要成分(60% ～72%)[7]。药理学研究表明，其在肺癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌等多种肿瘤中有较好疗效[8－11]。β－榄香烯在直接抗肿瘤的同时也可保护免疫功能，不仅协同放疗、化疗，缓解癌痛，还具有升高白细胞水平和抑制血小板聚集等特性[12]。其抗癌作用优于一些传统的化疗药物，且毒副反应小，对肝、肾功能无明显损害，不发生骨髓抑制，长期使用无明显耐药性[13]。基于榄香烯可抑制肺癌胸膜腔转移瘤生长的机制，本研究中于肺癌术中胸腔淋洒和术后胸腔留置榄香烯，观察是否可抑制胸膜受侵肺癌患者术后胸腔和切口种植。现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料

纳入标准：未进行术前化疗或放射治疗；肿瘤患者体力状况美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0分或1分；术前签署知情同意书；进行肺内肿物完全切除及系统淋巴结清扫且术后病理证实为完全切除；术后病理证实为非小细胞肺癌；病理分期为Ⅲa－N2。本研究均经过我院医学伦理协会审核批准。

排除标准：术前进行化疗或放疗；术后病理证实为小细胞肺癌；术后病理证实肺内肿物未达到完全切除标准；淋巴结清扫信息不明确；除肺癌外还患有其他恶性肿瘤；术后发生重度感染；手术时患有严重的心脏、肝脏、肾脏及精神疾病。

病例选择与分组：选取我院2015年1月至2017年2月术中发现肺表面有胸膜受侵及胸腔有转移淋巴结破损的Ⅱ、Ⅲ期肺癌患者181例，术后均行化疗。按治疗方法的不同分为观察组（85例）和对照组（96例）。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0．05），具有可比性。详见表1。

1．2 方法

观察组患者打开胸腔后用100 mL 0．9%氯化钠注射液冲洗胸腔并收集冲洗液；术中以10 mL／15 min的速率淋洒榄香烯注射液（石药集团远大＜大连＞制药有限公司，国药准字 H20110114，规格为每支 10 mL∶0．2 g），手术开始到结束共用药40 mL；100 mL 0．9%氯化钠注射液第2次冲洗胸腔并收集冲洗液；术闭胸腔留置榄香烯注射液20 mL。对照组患者打开胸腔后用100 mL 0．9%氯化钠注射液冲洗胸腔并收集冲洗液；术闭以100 mL 0．9%氯化钠注射液第2次冲洗胸腔并收集冲洗液。

1．3 观察指标

记录术后第1天两组患者血常规，肝、肾功能，胸腔引流量，感染和过敏反应等外科观察指标，术后随访患者有无胸腔内转移、切口种植及复发等。

1．4 统计学处理

应用SPSS 19．0统计学软件分析。计数资料采用χ2检验和Fisher精确检验，组间计量资料采用独立样本t检验。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表4。

表2 两组肺癌患者血液学指标及肝肾毒性比较

表3 两组肺癌患者术后外科观察指标比较

表4 两组肺癌患者术后随访情况比较

3 讨论

造成术后胸膜腔内转移和切口种植的原因有很多，有肿瘤自身细胞学特性及患者自身免疫力低下的因素，也有因为手术不重视无瘤操作原则导致的医源性转移。胸膜腔内游离的癌细胞是胸腔内微转移继而引发胸腔种植转移或切口种植转移的主要原因。相关研究显示，早中期肺癌患者术后仍有25%～50%发生转移及复发，其中就包括胸膜的复发和转移，表明患者在首次治疗前就有肿瘤细胞播散。游离的肿瘤细胞可能有以下来源：肿瘤细胞直接脱落种植，随着肿瘤生长，体积逐渐增大，肿瘤细胞之间相互吸引的能力下降，当肿瘤侵及脏层胸膜时，肿瘤细胞因胸膜运动的摩擦而脱落至胸膜腔；淋巴来源，肿瘤细胞可能通过胸膜下的淋巴管与胸膜腔相通的微小孔隙散落或逆转运至胸膜腔；医源性，如经胸壁肺组织细针穿刺活检术、胸腔镜检查、手术中的挤压等均可导致肿瘤细胞散落至胸膜腔；肿瘤细胞通过毛细血管网漏出至胸膜腔[3]。肺癌患者的高病死率与肿瘤细胞发生异位隐匿性微转移有关[14]。

目前，关于胸膜微转移的研究较少。Vicidomini等[15]和Lim等[16]对行手术切除治疗的肺癌患者行胸膜腔灌洗液肿瘤细胞学检查，发现检测结果阳性患者胸膜转移发生率高，生存时间明显缩短，说明灌洗液肿瘤细胞检测阳性的预后较差，同时也证明了采用检查胸膜腔灌洗液肿瘤细胞方法检测胸膜内微转移有临床意义。但此方法检出率略低，且检测结果阴性患者术后仍有部分发生胸膜转移，表明此方法有假阴性可能。Okumura等[17]也认为，胸腔存在游离肿瘤细胞提示术后生存率较低、复发率较高。臧琦等[14]采用肺癌术中胸腔积液癌胚抗原（CEA）、CYFRA21－1 及神经元特异性烯醇化酶（NSE）联检的方法预测术后胸膜转移，并以此来预判肺癌的发展趋势，在可能发生转移的早期进行干扰预防，有助于延长生存期和改善预后。恶性肿瘤的种植转移是脱落的肿瘤细胞在胸腔、切口等适宜的环境中生长发展的结果，与肿瘤细胞间及肿瘤细胞和胞外基质黏附性异常，以及血管生长因子和转移基因等因素有关[18]。吴荣兴[19]报道，恶性肿瘤术后切口种植23例均为非肿瘤专科医师手术造成，其中2例为肺癌术后，种植病灶实行单纯病灶手术切除。由手术操作原因引起转移及种植是可以避免的，但由肿瘤自身原因，肿瘤细胞脱落至胸腔引起早期微转移灶，早期预防结果较好。

近年来的研究发现，榄香烯对多种肿瘤有抑制效果，其抗肿瘤作用确切、毒副反应小、抗瘤谱广，对肿瘤细胞增殖、肿瘤血管生成、肿瘤转移均有抑制作用，同时对肿瘤细胞耐药有可逆性，并能发挥诱导肿瘤细胞凋亡，辅助其他化疗药物，提高化疗效果等一系列直接和间接的抗肿瘤作用[20－23]，且在肺癌恶性胸腔积液的治疗中应用效果较好。本研究结果显示，观察组术后出现切口种植发生率几乎为零，且术后胸腔内转移率明显低于对照组，提示应用榄香烯术中胸腔淋洒以及术后胸腔留置可降低术后胸腔内转移风险，在术后切口种植等方面两组差异无统计学意义，但观察组发生率较对照组明显降低，安全性更高。

综上所述，手术中发现有胸膜受侵、转移淋巴结破损的肺癌患者，为预防术后胸腔内转移，术中胸腔淋洒和术后胸腔留置榄香烯安全可行，且对术后恢复无明显影响。但因本研究目前随访观察时间尚短，对其是否可以控制胸膜受侵、转移淋巴结破损的患者术后切口种植、微转移及延长患者的生存预后仍需进一步研究。

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