厄洛替尼靶向治疗联合化疗治疗非小细胞肺癌临床观察

王子红，鲍云华

（1．北京市石景山医院，北京 100043； 2．中国人民解放军第三○七医院，北京 100071）

肺癌是世界范围内发病率及病死率增长最快的一种恶性肿瘤，发病率及病死率也居我国恶性肿瘤之首[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中的主要类型，占80% ～90%。早期NSCLC可采用根治性手术治疗，但发现时多已处于中晚期，错过了最佳手术时期，此时采用手术治疗复发率高，且存在隐蔽性转移，效果不佳[2－3]。对于中晚期NSCLC患者，临床常采用化学治疗（简称化疗）消灭患者体内的肿瘤细胞，以改善患者的生活质量，延长生存期。但化疗在抑制肿瘤的同时，对患者的机体功能也存在一定影响。分子靶向治疗具有抑制恶性肿瘤细胞增殖及迁移的作用，且分子靶向药物兼具靶向性、方便性、安全性，故日益受到临床的关注及NSCLC患者的青睐[4]。厄洛替尼是临床较常见的靶向治疗药物，具有给药部位明确、不良反应少等优点[5]。本研究中采用厄洛替尼靶向治疗联合化疗治疗NSCLC，观察疗效及患者免疫功能的变化。现报道如下。

表1 两组患者一般资料比较

1 资料与方法

1．1 一般资料

纳入标准[6]：经病理或组织学确诊为NSCLC；预计生存期不低于3个月；TNM分期Ⅲb～Ⅳ期；心、肝、肾功能正常；本研究经医院医学伦理委员会审核通过，患者及家属对本研究均知情同意。

排除标准：合并其他恶性肿瘤或活动性感染；血液系统功能障碍；肿瘤侵袭到主要血管；有化疗禁忌证。

病例选择与分组：选取我院2015年3月至2017年3月收治的中晚期NSCLC患者104例，根据治疗方案的不同分为化疗组和联合组。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＜0．05），具有可比性。详见表1。

表2 两组患者临床疗效比较[例（%）]

1．2 方法

化疗组患者采用GP方案（吉西他滨＋顺铂）化疗：注射用盐酸吉西他滨（江苏豪森药业集团有限公司，国药准字 H20030105，规格为每支 1．0 g）1 000 mg ／m2，于第1天和第8天静脉滴注；顺铂30 mg／m2，于第2～4天静脉滴注。联合组患者采用厄洛替尼靶向治疗联合GP方案化疗：GP方案化疗同化疗组，靶向治疗前联合组患者均进行基因突变检测，通过后继续治疗；于餐前1 h或餐后2 h口服盐酸厄洛替尼片（Roche Registration Limited，国药准字 J20170030，规格为每片 150 mg）150 mg，1次／天。两组患者均以25 d为1个治疗周期，连续治疗2个周期。

1．3 观察指标及疗效判定标准

治疗2个月后参照世界卫生组织（WHO）实体瘤评价标准[7]对两组患者的临床疗效进行评价。完全缓解：所有病灶、淋巴结均消失，且维持4周以上；部分缓解：病灶、淋巴结缩小不低于50%，且维持4周左右；稳定：病灶、淋巴结缩小达不到上述标准，且病情无明显变化；进展：病情恶化，有新病灶出现或原有病灶增大。疾病控制＝完全缓解＋部分缓解＋稳定；总有效＝完全缓解＋部分缓解。

生存质量评价[8]：治疗前及治疗2个月后采用癌症治疗功能性量表（FACT－L）评价患者的生存质量。量表共包含5个项目（社会／家庭状况、情感状况、生理状况、功能状况和相关症状），得分越高提示生存质量越高。

免疫功能指标检测：分别于治疗前及治疗2个月后清晨取患者的外周静脉血3 mL进行T淋巴细胞亚群检测。采用淋巴细胞分离液分离单个核细胞，取50 μL细胞密度调整为1．8×106／mL左右的单核细胞。加入藻红蛋白标记的CD8＋和CD56＋，以及异硫氰酸荧光素标记的 CD4＋，避光室温孵育 35 min，磷酸盐缓冲液（PBS）洗涤 3 次。离心沉淀后，弃上清液，加入 200 μL PBS重悬，采用BD公司的FACSCalibur流式细胞仪进行检测。

不良反应：记录治疗过程中两组患者胃肠道反应、骨髓抑制、白细胞减少、血小板减少等不良反应发生情况。

1．4 统计学处理

采用SPSS 23．0统计学软件进行分析。计数资料以百分率表示，行 χ2检验；计量资料以表示，采用双侧 t检验。检验标准设为 α＝0．05。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表5。

3 讨论

当前由于受到早期筛查技术限制，NSCLC患者在确诊时往往已处于中晚期，大多数不经治疗的个体病情将会在短期内恶化甚至死亡[9]。中晚期NSCLC因病灶难以通过手术根除或出现远处转移增加手术风险等原因，临床多采用保守治疗。化疗已被证实可在一定程度上控制NSCLC的发展，可提高患者的存活率和生存质量，但仍存在毒副反应明显、患者体力消耗极大的缺点，部分处于肿瘤进展状态的患者对其难以承受[10]。随着靶向治疗应用于临床，肿瘤的治疗逐步进入了精准医疗时代。通过治疗前对患者细胞基因的详细评估，使用对应的敏感靶向治疗药物，可有效对肿瘤靶病灶及其转移灶达到精确杀灭的效果。厄洛替尼为较常见的靶向治疗药物，半衰期长，特异性强，药代动力学显著，以往的研究表明，其在不同肿瘤的靶向治疗中均有较好的作用[11]。

表3 两组患者免疫功能指标水平比较（）

表3 两组患者免疫功能指标水平比较（）

注：与化疗组同时点比较，*P＜0．05。表4同。

组别化疗组（n＝64）联合组（n＝40）时间治疗前治疗2个月后t值P值治疗前治疗2个月后t值P值CD4＋（%）33．82 ± 6．67 35．37 ± 7．35－ 1．249 0．214 34．21 ± 7．03 41．29 ± 8．17*－ 4．154 0．000 CD8＋（% ）31．37 ± 7．26 30．83 ± 8．19 0．392 0．695 30．91 ± 6．78 26．43 ± 5．51*3．243 0．002 CD4＋ ／CD8＋1．08 ± 0．24 1．14 ± 0．32－ 1．201 0．232 1．11 ± 0．27 1．56 ± 0．34*－ 6．555 0．000 CD56＋（%）17．28 ± 4．79 18．09 ± 5．14－ 0．922 0．358 16．82 ± 5．31 17．53 ± 4．92－ 0．620 0．537

表4 两组患者生存质量评分比较（，分）

表4 两组患者生存质量评分比较（，分）

组别化疗组（n＝64）联合组（n＝40）时间治疗前治疗2个月后t值P值治疗前治疗2个月后t值P值社会／家庭状况21．35 ± 3．76 27．51 ± 4．62－ 8．273 0．000 22．23 ± 3．84 31．81 ± 4．95*－ 9．671 0．000情感状况28．62 ± 5．31 35．37 ± 4．47－ 7．780 0．000 28．15 ± 5．87 39．82 ± 5．18*－ 9．428 0．000生理状况27．43 ± 4．35 32．33 ± 5．12－ 5．835 0．000 26．91 ± 3．82 38．17 ± 4．38*－ 12．253 0．000功能状况32．62 ± 3．81 34．39 ± 3．67－ 2．677 0．000 31．05 ± 4．03 40．15 ± 5．21*－ 8．738 0．000相关症状24．51 ± 3．76 28．71 ± 3．92－ 6．186 0．000 25．69 ± 3．45 33．24 ± 4．15*－ 8．848 0．000

表5 两组患者不良反应发生情况比较[例（%）]

本研究中，联合组患者总有效率及疾病控制率均明显高于化疗组患者，提示厄洛替尼靶向治疗联合化疗对NSCLC患者的短期疗效良好，且优于单纯化疗；化疗组所采用的GP化疗方案，其有效性在既往研究中已得到证明，而厄洛替尼也被认为对化疗效果有增强作用[12]。厄洛替尼作为一种口服表皮生长因子络氨酸激酶抑制剂，可通过特异性地结合细胞质中的三磷酸腺苷结合带，起到抑制下游信号传导及络氨酸激酶活性的作用，从而使肿瘤细胞的转移、增殖、侵袭等得到一定程度的控制，此外还能降低肿瘤细胞黏附能力、促进肿瘤细胞凋亡[13]。同时有研究表明，小分子络氨酸激酶抑制剂能更好地通过血－脑脊液屏障，对于缩小、杀灭病灶有更直接的作用[14]。龚星[15]的研究中，对NSCLC患者采用单纯厄洛替尼靶向治疗，治疗2个月的疾病控制率为90．00%，略低于本研究中的联合组，而高于单纯化疗组，与本研究的结论基本相符。

健康人体内环境总体而言保持稳态，NSCLC发生、发展时，机体内分泌和免疫状态均存在一定程度的改变。T淋巴细胞是机体免疫系统中抗恶性肿瘤主要的功能细胞。本研究结果显示，治疗2个月后，化疗组患者CD4＋，CD8＋，CD4＋／CD8＋，CD56＋水平均无明显变化（P ＞ 0．05）； 联合组患者 CD4＋，CD4＋／CD8＋水 平明显升高，且高于化疗组，CD8＋水平明显降低，且低于化疗组（P＜0．05）。表明单纯化疗对中晚期NSCLC患者的免疫功能无明显改善效果，而厄洛替尼靶向治疗联合化疗能增强患者的免疫功能。推测原因为，患者病情进展时往往伴肿瘤细胞逃逸且T淋巴细胞减少，而本研究中两组患者病情均得到一定程度的抑制甚至改善，患者免疫应答得到增强，从而使 CD4＋，CD4＋／CD8＋水平升高。但化疗本身对机体免疫系统有一定损害，这可能是化疗组患者T淋巴细胞亚群水平无明显变化的原因之一。单核细胞是机体获得性免疫应答、先天性免疫应答的重要成员之一，厄洛替尼可通过抑制其迁移与凋亡，进而调控其分化，从而增强机体免疫功能[16]。

本研究中，两组患者治疗2个月后社会／家庭状况、情感状况、生理状况、功能状况和相关症状评分均明显升高，且联合组各维度评分均高于化疗组，而两组患者不良反应发生情况比较，差异无统计学意义，提示在化疗基础上联用厄洛替尼靶向治疗在短期内不会增加不良反应的发生率，并能更明显地提高NSCLC患者的生存质量。厄洛替尼口服后90%以上会以蛋白结合形式存在，并可经粪便排出体外，在延缓肿瘤进展的同时，也可减少NSCLC患者的不良反应，延长生存期，改善其生活质量[17]。但现行临床指南大多不推荐晚期NSCLC患者无限期进行化疗，接受靶向治疗的患者往往在第10～14个月时出现耐药现象，从而导致病情进展[18]。本研究观察时间较短，因而未探讨这一现象，后续研究需增加观察时间，并进一步探讨耐药现象出现后的治疗方案。

综上所述，厄洛替尼靶向治疗联合化疗治疗NSCLC安全有效，在短期内能明显提高患者的免疫功能和生存质量，但其长期作用仍需更长时间的观察。

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