粪便钙卫蛋白与炎症性肠病的研究进展

贾红玲 苏连明 张杰 金大伟 艾江 刘秋梅 黄丽红 梁思琦

[摘要] 钙卫蛋白（calprotectin）是一种具有抗炎、抗微生物、抗增殖、参与细胞信号传递等多种生物学功能，能与钙结合的不均一的复合蛋白质，且其稳定性高，不受环境、温度影响，在肠道发生炎症的情况下含量升高，也可评价肠道炎症的活动性，可客观评价炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）疾病活动性、临床治疗效果及预测疾病复发有价值的亚临床标志物。本文就钙卫蛋白与IBD的研究进展进行综述。

[关键词] 钙卫蛋白；溃疡性结肠炎；克罗恩病；进展

[中图分类号] R574 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）07-0165-04

[Abstract] Calprotectin is a heterogeneous complex protein that has been found in recent years and binds to calcium. Calprotectin is a heterogeneous complex protein that has been found to bind calcium in recent years. It has a variety of biological functions such as anti-inflammatory， anti-microbial， anti-proliferation， and participating in cell signaling. In the case of intestinal inflammation， the content of calprotectin increases， with high stability and free from the influence of temperature and environment. Calprotectin is not destroyed by enzymes， bacteria and can evaluate the activity and treatment effect of inflammatory bowel disease（IBD）， and can serve as a subclinical marker for predicting disease recurrence. This article reviews the progresses of calprotectin and inflammatory bowel disease.

[Key words] Calprotectin； Ulcerative colitis； Crohn's disease； Progress

炎症性肠病包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn' disease，CD），是一种慢性非特异性炎症性疾病，其病因及发病机制目前尚不明确，是消化系统常见的肠道疾病，反复腹痛、腹泻、黏液脓血便为其主要临床特点。目前诊断及活动性判定主要依靠结肠镜检查+病理活检。但肠镜检查属侵入性检查，患者痛苦大、“恐惧感”强、依从性差，限制了其在临床上的广泛开展，难以作为炎症性肠病的早期筛查指标，因此，寻求一种简单、无创、快捷的检测方法显得尤为重要，本文就钙卫蛋白与IBD的研究进展进行相关论述。

1 钙卫蛋白

1.1 钙卫蛋白的发展历史

钙卫蛋白是由Fagerhold MK等[1]于1980年从中性粒细胞中分离，并命名L1蛋白质，又名MRPS/14或S100A8/A9，是2种S100钙结合物[2]。Odink等于1987年指出是与巨噬细胞游走抑制因子相关的蛋白质；1988年Anderson等根据氨基酸、cDNA序列及免疫组化染色证实并报道该种抗原，同年，Wilkinson等将其命名为钙卫蛋白。Dorin和Freemont等对其进行进一步研究证明这些蛋白质与S100蛋白质家族具有相似的与钙结合的特征[3]，后来将此种与能钙结合并具有多种生物学功能的蛋白质称为钙卫蛋白，由两条重链（分子量为14 KD）、一条轻链（8 KD）以共价键连接而成，分子量为36 KD，与钙结合的蛋白质异二聚体，每条单链可结合2个Ga2+，因此，钙卫蛋白具有耐热性，且水解性增强。基因排序并定位在lq12-q21染色体上[4]。

1.2 鈣卫蛋白的分布

钙卫蛋白在人体体液、体细胞、组织及排泄物中均可检出，在兔、鼠等动物体内也有存在。主要分布在粒细胞、溶酶体外的细胞液中约5～15 mg/mL。钙卫蛋白虽分布广泛，但其含量在不同部位分布不同，细胞表面表达也不同。如嗜中性粒细胞表面钙卫蛋白表达约占细胞总蛋白的5%，在健康成人、病毒感染患者血、细菌感染者的浆中钙卫蛋白含量约分别为0.1～0.6 mg/L、0.1～11.4 mg/L、0.6～11.0 mg/L。在健康成人中，粪便中钙卫蛋白（fecal calprotectin，FC）含量高于血浆中含量，约为6倍，且无性别差异性[5]。FC在室温下可稳定存在7 d，远高于钙卫蛋白在血浆中的半衰期5 h[6-7]。

1.3 钙卫蛋白的生物学特性

近年来，国内外大量研究表明，钙卫蛋白具有以下生物学功能：（1）免疫调节作用[8]；（2）抗增殖、诱导细胞凋亡；（3）抗微生物活性作用，已有实验证实，在老鼠体内钙卫蛋白可抑制白色念珠菌生长；（4）具有细胞信号传递功能，通过与细胞骨架依赖与Ga2+结合，参与细胞内信号传递；（5）炎症反应中调节蛋白，Brun JG等[9]将钙卫蛋白与其抗体分别注入类风湿性关节炎模型的大鼠中，结果表明局部钙卫蛋白浓度升高可起保护作用，证明钙卫蛋白作为炎症调节蛋白。

2 钙卫蛋白在IBD中的作用

2.1 钙卫蛋白与IBD的关系

IBD是反复腹痛、腹泻、黏液脓血便为临床特点的肠道慢性非特异性炎症性疾病，UC和CD是IBD最常见的两种形式。IBD在国外为较常见的肠道疾病，随着我国医疗水平进步，对IBD的诊断率明显提高，我国IBD患者的发病率逐年上升[10]。据文献报道，近些年来，我国IBD发病率呈上升趋势，已达10/10万，因此IBD已成为我国消化系统常见肠道疾病之一[11]。目前IBD的诊断金标准为结肠镜检查+病理活检，但对患者来说，结肠镜检查心理负担重、依从性差[12]，临床上广泛应用困难大。评估IBD疾病活动性指标主要依靠C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白细胞（white blood cell，WBC）、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）等，C反应蛋白等指标在许多炎症情况下均升高，特异性差，对其影响因素较多，不能准确反应疾病的活动性。因此，急需寻找一种能简单、便捷、无创的检测方法来满足IBD患者的需要。钙卫蛋白作为一种新型炎症标志物，尤其在粪便中含量及稳定性均较高，近年来一直被国内外学者所关注[13]。

2.2 评价疾病活动性的标志物

对IBD患者的治疗目标首要为诱导缓解，肠镜检查和病理是金标准[14]。钙卫蛋白作为一种非侵入性检查与IBD内镜分级呈明显相关性（r=0.837，P<0.01），明显优于CRP及ESR（CRP：r=0.797，P<0.01；ESR：r=0.546，P<0.01）[15]；Zamani H等[16]研究表明，73例UC患者进行FC检测及UC活动度（UCAI）评分，结果显示，UC活动期和非活动期的FC界值为21.4 ng/mL，可以区分UC活动期和非活动期（Mayo>2），且98%患者达到临床缓解（Mayo<2）的FC值低于21.4 ng/mL。陈金敏等[17]对81例（25例CD术后）肠镜检查明确诊断为CD患者行FC检测，研究表明在结肠或回结肠型CD患者中，活动期FC水平明显高于缓解期（P<0.01），FC水平与简单CD内镜评分呈正相关（r=0.802，P<0.01，以250 μg/g为界值，FC预测内镜活动度的灵敏度和特异度分别为97.1%和71.4%。在术后患者中，活动期及缓解期FC水平均明显高于肠易激综合征组（P<0.01），但活动期FC水平与缓解期相比差异无统计学意义（P>0.05），FC在临界值250 μg/g时预测内镜疾病复发的灵敏度和特异度分别为50.0%和66.7%[17]。Dranga M等[18]进行一项前瞻性研究，收集包括87例IBD（50例溃疡性结肠炎，37例克罗恩病）经结肠镜检查和组织学检查确诊并进行粪便钙卫蛋白测定。获得数据表明IBD的严重程度和钙卫蛋白水平之间呈线性关系。

2.3 评价药物治疗疗效的标志物

IBD病情反复发作，若未及时诊断与复查，可发生腹痛、血便、肠梗阻、中毒性巨结肠等症状及并发症甚至结肠癌变，因此早期诊断、及时治疗对于控制疾病活动性、延缓疾病进展及降低并发症发生至关重要。IBD病程长、反复发作、生活质量差，给患者身体和精神上带来极大的痛苦，评价IBD活动性目前依靠肠镜检查，若能够提前预测疾病复发，及时治疗，可使复发率大大降低。Burri Z等[19]对41例UC患者进行一项前瞻性观察研究，每2个月由主治医师采用盲法的方式测量FC和临床活动性指数，直到随访结束。26例患者因临床原因未复查结肠镜。结果显示在评价治疗期间药物治疗的效果可检测FC，且FC測量值之间的变化可能表明临床复发早于肠境检查。至今，钙卫蛋白预测IBD复发及活动性判定的前瞻性研究样本相对较少，Euwis MA等[20]的研究表明CD患者在停用英夫利昔单抗治疗后，血清钙卫蛋白能提前预测疾病的复发，其相关系数为1.725（P<0.05）。林松挺[21]对住院中72例UC患者进行粪便FC检测，对中-重度UC患者行静脉滴注甲强龙后改为口服强的松片、轻度UC患者行美沙拉嗪片剂治疗1个月，51例患者病情缓解，21例患者仍处于活动期，并测得所有患者FC，发现病情缓解的患者粪便中FC显著降低，治疗前为（382.9±91.5）μg/g，治疗后为（79.2±21.6）μg/g（P<0.001），而仍处于活动期的患者FC水平处于较高的水平，治疗前（370.1±87.3）μg/g，治疗后为（342.3±86.7）μg/g（P>0.05）。但FC预测药物疗效的临界值尚需进一步研究确定。

3 钙卫蛋白与IBD的预后评价

IBD患者具有复发倾向，治疗目的为维持和诱导缓解，使患者长期处于疾病缓解期[22]，但目前内镜检查与活检不能及时预测IBD的复发，且肠镜检查患者依从性差，如能早期预测IBD复发并进行早期治疗，则对患者益处极大。Jauregui-Amezaga A等[23]研究表明，FC的含量可预测UC患者在3～12个月期间复发。Reiro-Iglesias R等[24]对53例IBD患者在维持英夫利昔单抗治前24 h内及治疗后2个月分别行FC检测，发现在英夫利昔单抗维持治疗前FC水平较高>160 μg/g的IBD患者中，在未来2个月内可预测疾病复发，其敏感性、特异性分别为91.7%，82.9%。Zhulina等有研究也证实了FC预测IBD复发信息的可靠性。另也有研究报道，IBD患者FC升高，则IBD患者疾病复发风险可增加14倍[25]。可见FC在炎症性肠病的活动性判定及预后评价等方面均有重要作用，其敏感性、准确性均优于CRP、WBC、PLT等血清学指标，可实时对IBD病情进行监控，这为将来FC替代常规的结肠镜检查来判断IBD的炎症活动与药物疗效，减少痛苦，提高患者的依从性，节省医疗费用和医疗资源有重要意义。但目前国内外对于FC与IBD的相关性研究报道较少，且不同的研究对FC界值的界定存在争议，此结论尚需大量的临床试验进一步研究来验证。随着相关研究的深入。FC在IBD中的应用价值将会越来越大。

钙卫蛋白作为一种新型炎症反映标记物，自20世纪至今，具其有检测方便、经济、无创等优点，应用前景广阔，但治疗过程中不同的药物可能会对粪便钙卫蛋白的含量产生影响，如饮食、饮酒、遗传因素等。由于FC参考值选取多样化、个体化，国内对于FC评价IBD疾病活动性及预后评价截断值尚未统一，仍需进一步研究。

[参考文献]

[1] Fagerhol MK，Dale I，Andersson T.A radioimmunoassay for a granulocyte protein as a marker in studies on the turnover of such cells[J].Bull Eur Physiopathol Respir，1980，16（4）：273-282.

[2] Magdalena Kopec-Medrek，Ma？覥gorzata Widuchowska，Eugeniusz，et al.Calprotectin in rheumatic diseases：A review[J].Reumatologia，2016，54（6）：306-309.

[3] Kaiser T，Langhorst J，Wittkowski H，et al. Faecal S100A12 as a non-invasive marker distinguishing inflammatory bowel disease from irritable bowel syndrome[J]. Gut，2007， 56（12）：1706-1713.

[4] Hsu K，Champaiboon C，Guenther BD，et al. Anti-infective protective properties of 100 calgranulins[J]. Antiinflamm Antiall-ergy Agents Med Chem，2009，8：290-305.

[5] Roseth AG，Fagerhol MK，Aadland E，et al.Assessment of the neutrophil dominating protein calprotection in feces.A methodologic study[J].Scand J Gastroenterol，1992，27（9）：793-798.

[6] DHaens G，Ferrante M，Vermeire S，et al. Fecal calprotectin is a surrogate marker for endoscopic lesions in inflammatory bowel disease[J]. Inflamm Bowel Dis，2012，18（2）：2218-2224.

[7] Henderson P，Casey A，Lawrence SJ，et al. The diagnostic accuracy of fecal calprotectin during the investigation of suspected pedi-atric inflammatory bowel disease[J]. Am J Gastroenterol，2012，107（20）：941-949.

[8] Brun JG，Haga HJ，B？覬e E，et al. Calprotectin in patients with rheumatoid arthritis： Relation to clinical and laboratory variables of disease activity[J].Rheumatol，1992，19（6）：859-862.

[9] Brun JG，Haland G，Haga HJ，et al. Effects of calprotectin in avridine-induced arthritis[J].APMIS，1995，103（3）：233-240.

[10] 薛林云.近20年中國IBD研究进展-20年文献总结[J].国际消化病杂志，2013，4（5）：276-278.

[11] 中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组.炎症性肠病诊断与治疗的共识意见[J].中华内科杂志，2012，51（10）：818-831.

[12] Carpenter HA，Talley NJ. The importance of clinicopathological correlation in the diagnosis of inflammatoryconditions of the colon：Histological patterns with clinical implications[J].Am J Gastroenterol，2000，95（16）：878-896.

[13] Kumawat AK，Strid H，Tysk C，et al.Microscopic colitis patients demonstrate a mixed Th17/Tc17 and Th1/Tc1 mucosal cytokineprofile[J].Mol Immunol，2013，55（3/4）： 355-364.

[14] Schoepfer AM，Beglinger C，Straumannely A，et al.Fecal calprotectin more accurately reflects endosocopic activity of ulcerative colitis than the lichtiger index，C-reactive protein，platelets，hemoglobin，and blood leukocytes[J].Inflammatory Bowel Dis，2013，19（2）：332-341.

[15] 王偉.血清钙卫蛋白对炎症性肠病活动性判断价值的临床研究[D].吉林：吉林大学中日联医院，2014：1-40.

[16] Zamani H，Barzin G，Yousefinia M，et al.Diagnostic value of fecal calprotectin in patient with ulcerative colitis[J].Middle East J Dig Dis，2013，5（2）：76-80.

[17] 陈金敏，王道蓉.粪便钙卫蛋白在克罗恩病活动度判断中的诊断效能[J].重庆医学，2016，45（2）：209-215.

[18] Dranga M，Dumitrescu G，Badea M，et al.The semi-quantitative calprotectin rapid test-is it useful in inflammatory bowel disease？[J].Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi，2012，116（3）：761-765.

[19] Burri E，Beglinger C，Felten SV，et al. Fecal calprotectin and the clinical activity index are both useful to monitor medical treatment in patients with ulcerative colitis[J]. Digestive Diseases & Sciences，2015，60（2）：485-491.

[20] Meuwis MA，Vernier-Massouille G，Grimaud JC，et al.Serum calprotectin as a biomarker for Crohn's disease[J].Journal of Crohn's and Colitis，2013，7（10）：678-683.

[21] 林松挺.粪便中钙卫蛋白水平对溃疡性结肠炎患者疾病严重程度和复发的评估价值[J].世界华人消化杂志，2016，24（6）：962-966.

[22] 中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组.炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2012年广州）[J].中华内科杂志，2012，51（10）：818-831.

[23] Jauregui-Amezaga A，López-Cerón M，Aceituno M，et al.Accuracy of advanced endoscopy and fecal calprotectin for prediction of relapse in ulcerative colitis：A prospective study[J]. Inflamm Bowel Dis，2014，20（7）：1187-1193.

[24] Ferreiro Iglesias R，Barreiro，DE，Acosta Metal.Fecal calprotectin as predictor of relapse in patients with inflammatory bowel disease under main-tenance infliximab therapy[J]. J Clin Gastroenterol，2016，50（2）：147-151.

[25] Abraham BP，Kane S.Fecal markers：Calprotectin and lactoferrin[J].Gastroenterol Clin North Am，2012，41（2）：483-495.

（收稿日期：2017-11-24）