颅内静脉窦血栓介入与抗凝效果及安全性的Meta分析

李 敏 周朋利

郑州大学第二附属医院，河南 郑州 450014 2)郑州大学第一附属医院，河南 郑州 450052

颅内静脉窦血栓形成是一种较不常见的缺血性脑静脉系统疾病。颅内静脉窦血栓的影响因素特别的多，有时候是单一因素，有时候则是多种因素造成的发病，其临床表现不明显、发展特别迅速。临床上很容易对其漏诊和误诊，因此造成病死率高以及致残率高。颅内静脉窦血栓的发病机制是脑静脉内存在红色血栓或混合血栓，阻塞皮层静脉或静脉窦，血液、脑脊液流动会发生不畅，表现为颅压高。血管渗出会因静脉压力的慢慢增高而增多，促进静脉性脑梗死，此时如果静脉压力还是不能降下来，严重时会导致血管渗血甚至大出血。静脉血管会在静脉发育的过程发生很大的变化，静脉窦血栓即使在一个位置也会有不同的临床表现与体征。抗凝治疗是临床上最常用的治疗方法，抗凝治疗之所以会起效果是因为能够使静脉血栓变大的速度放慢、侧支循环被建立，以此来使患者得症状变轻，循证医学相关的很多研究已经可以证明抗凝治疗具有很好的治疗效果。但患者中的一部分有急性加重的情况，也有不适用抗凝治疗的，针对这些患者就需要采用外科去骨瓣减压或开通静脉窦、皮层静脉来阻止脑疝形成等血管内介入手术来进行治疗，但是血管介入手术相关的研究样本量都较少，其安全性、有效性还值得怀疑并进一步深入研究[1]。近些年来神经介入放射学技术发展，使血管内治疗如静脉窦内接触性溶栓等方式成为CVST治疗的有效手段，使该病的致残率和病死率显著降低，但有些患者如果有出血倾向的则要慎重使用这种方法。皮下注射低分子肝素或静脉注射普通肝素的方法是国内常用的治疗CVST的方法。临床上低分子肝素的使用较为广泛，主要是因低分子肝素比普通肝素的治疗效果好，而且不会导致出血[2]。患者会在接受肝素抗凝治疗后，临床医生会让其继续服用华法林等抗凝剂，已达到持续抗凝防止病情反复。临床上机械碎栓、溶栓等介入治疗手术，可以为部分的重症CVST患者解决危机；在为CVST 患者制定治疗方案的时候能够根据患者的具体情况来制定方案，可能对改善患者的预后更有意义。全身性静脉溶栓和介入溶栓是溶栓的主要方法，其分类方法主要是依据药物进入体内的方法。有研究[3]针对5例无菌性深静脉窦血栓的患者，使用了静滴肝素钠并持续静脉输入尿激酶的方法，最后均得以康复。也有将尿激酶通过导管直接输入阻塞的静脉窦中，SMITH等[4]就通过这样的方法让7例患者在影像学层面上的治疗得到明显好转，6例在临床层面上症状明显转好。尽管没有对照研究的报道，临床上仍多采用介入溶栓[5]，因为理论研究认为全身性静脉溶栓容易引起出血。静脉窦内局部直接接触溶栓以及动脉溶栓是介入溶栓的两种。小静脉或深静脉回流受阻且静脉窦引流形态正常或病程相对较长而其他治疗方式效果不理想、弥漫性静脉窦血栓、受微导管技术限制不适合进行静脉内溶栓和支架成形等具有这些特征患者可以使用动脉溶栓的方法进行治疗。静脉窦或颈内静脉血栓病程在半年之内者、急性发病的静脉窦血栓的患者，则要考虑使用静脉窦内局部直接接触溶栓来进行治疗。动、静脉联合溶栓方法能够极其迅速的重建静脉窦血流。患者预后受侧支循环能否建立以及静脉窦是否再通的影响。但目前有关联合溶栓治疗是应该采用单纯抗凝治疗的手段即通过介入的方法直接将溶栓管放置于血栓表面，还是应该采用周围抗凝溶栓综合治疗的方式并没有明确结论，因无有关两种治疗方式的效果对比研究报道，国内外也无统一的治疗意见，国内外各指南推荐各CVST溶栓抗凝治疗方法的效果并不一致。文献检索结果显示，国内外的许多类似的研究得出的结论都不尽相同，本研究是根据我国的指南制定的研究纳入标准，将相关的国内外随机对照试验资料进行荟萃分析。

本研究对现有的相关实验研究数据进行综合分析，运用询证医学的概念，采用Meta分析的方法来评价静脉内局部溶栓、机械性碎栓和静脉窦内球囊扩张以及支架置入术等介入治疗方法和抗凝治疗方法的安全性和有效性，以期找出在CVST 患者的治疗过程中能取得好的治疗效果并能减少治疗相关并发症及后遗症的治疗方法。

1 对象与方法

1.1研究对象1990-01-01—2015-07-01国内外公开发表的关于颅内静脉窦血栓形成介入治疗与抗凝治疗疗效比较的随机对照试验的研究文献。

1.1.1 文献检索：中文以CNKI、维普和万方数据库作为文献的主要来源，发表年限1990-01-01—2015-07-01，检索词设置为“颅内静脉窦血栓”“抗凝治疗物”“介入治疗”“溶栓治疗”；英文以Pub Med和MEDLINE数据库为文献检索的主要来源，检索词为“cerebral venous sinus thrombosis”“anticoagulant therapy”“ interventional therapy”“thrombolytic therapy”，发表年限1990-01-01—2015-07-01。

所有符合纳入标准的文献均仔细阅读全文以及参考文献，并查找相关的参考文献。纳入文献的全文均为中文或英文，由相同单位或个人针对相同对象所做的研究且不同的期刊都有报道时，纳入其最新和最完整的报道。

1.1.2 文献纳入和排除标准

1.1.2.1 文献纳入标准：文献的纳入标准：①研究对象为颅内静脉窦血栓形成的患者；②文献病例详细完整；③所有纳入的文献中，病例通过颅脑MRI 联合 MRV 或 DSA 检查进行确诊；④所有文献均提供抗凝治疗与介入治疗的效果指标；⑤研究目的为颅内静脉窦血栓形成抗凝治疗与介入治疗的效果比较；⑥研究方法正确，过程规范，且对于同一作者或同一研究单位的多次研究报道，采用其最新或最完整的报道。本研究纳入的文献均为全文，且语言均为中英文，并仅限于已公开发表的文献，所有数据均从原文获得。

1.1.2.2 文献剔除标准：①文献为非原始研究报告，重复报告，存在严重研究设计缺陷，数据不完整、无法提供或可供转化为四格表的文献则被排除；②文献综述或仅有摘要；③病例未经金标准确诊；④研究对象为颅内静脉血栓或脑血栓；⑤无对照组；⑥孕妇及哺乳期的妇女；⑦仅有抗凝治疗与介入治疗诊断颅内静脉窦血栓的结果，无单独诊断结果；⑧年龄<18岁。

1.2数据提取和质量评估纳入文献的数据提取：(1)文献的作者、发表时间、发表期刊、论文题目、实验组病例数及对照组人数等一般资料；(2)方法学特征：cutoff值；(3)文献研究结果特征：颅内静脉窦血栓形成患者的病例数，死亡病例数，出血病例数。

纳入文献的质量评估：运用Penny等制定的诊断性Meta文献纳入质量评价工具QUADAS(quality assessment of diagnostic accuracy studies)[6]对欲纳入文献进行评价，分别由2名专业的评价人员独立评估并交叉核对。该文献评价工具共有14条评价指标。每条指标以“是”或“否”来表示欲纳入的文献是“满足”或“不满足”此标准，“不清楚”代表从纳入的文献中无法得到充足的数据信息。RCT方法学质量评估采用Cochrane Reviewer Handbook 5.1.0 RCT的质量评价标准进行评价：(1)随机序列的产生有无进行详细完整地描述，方法是否正确；(2)分配隐藏有无详实地描述，方法是否正确；(3)是否采用盲法，单盲、双盲或三盲；(4)有无失访或退出，若失访或退出，是否进行了描述和判断对研究结果有无显著影响。

1.3软件分析方法本研究纳入的文献测量指标均为计数资料，进行异质性检验，如果各研究结果间具有较良的同质性，就运用固定效应模型进行分析，反之，采用随机效应模型，采用合并灵敏性、特异性以及诊断比值比指标对统计量进行，各效应量均设置95%置信区间，并绘制综合受试者工作特征曲线(SROC)。所有数据均进行Meta分析的双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义，P<0.01为差异有极显著统计学意义。相关数据的Meta分析均采用Meta-Disc软件进行，并附带说明结果的森林图及SROC图。

2 结果

2.1纳入文献的基本情况计算机共检索出467篇中文文献和1 035篇英文文献，经筛选纳入本次Meta分析的文献共4篇，文献检索、筛选流程图如图1所示。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 纳入文献的数据提取：Meta分析结果，纳入文献共5篇，颅内静脉窦血栓患者累计261例，对照组累计207例。见表1。

表1 纳入文献的四表格数据

图1 Meta分析文献检索筛选流程图

2.2.2 介入治疗与抗凝治疗疗效的比较：图2～4为介入治疗和抗凝治疗疗效的灵敏度、特异性森林图和诊断比值图。在5个研究结果中，疗效合并灵敏度为0.73(0.69，0.76)，合并特异性为0.95(0.91，0.98)，比值比为126.67(34.53，464.70)，SROC曲线见图5，综合受试者工作特性曲线下面积AUC为0.973 3，标准误为0.044 3。

图2 灵敏度的森林图

图3 特异性的森林图

图4 效能分析图

图5 SROC曲线图

3 讨论

Meta分析是文献的量化综述，是通过对多个研究结果进行综合定量分析增加结论可信度，从而解决研究结果不一致性等问题。Meta分析在心理学与教育学等领域的应用较早，随后才在生物科学、医学等学科领域得到广泛的应用，已被认为是客观评价及对特定问题研究的最佳方法。诊断试验Meta分析是Meta分析中的一个大的分支，主要研究的是特定方法或标记物对某种疾病诊断的精确性。本研究以CNKI、维普、万方数据库、Pub Med和MEDLINE数据库为文献检索的主要来源，搜集用于颅内静脉窦血栓形成的介入治疗和抗凝治疗相关文献，然后利用诊断试验Meta分析对相关文献进行综合定量分析，研究介入治疗和抗凝治疗的疗效比较。疗效合并灵敏度为0.73(0.69，0.76)，合并特异性为0.95(0.91，0.98)，比值比为126.67(34.53，464.70)，可得出介入治疗比较有效。但本研究具有一定的局限性，样本量比较少之外，还有对于溶栓治疗和抗凝治疗，最重要且客观的不良反应评价指标为出血，因此出血率是用来评价上述两种治疗方案的关键性安全指标。有研究表明[11]，溶栓治疗可降低中危肺栓塞患者的病死率及复发率。溶栓与抗凝治疗方法在安全性方面的对比显示，两种治疗方法的严重出血发生率差异无统计学意义，但溶栓治疗组中的出血率显著高于抗凝组。因此，溶栓治疗的方法不但有效，而且不增加严重出血率，值得临床推广，但考虑到溶栓治疗后总的出血率是抗凝治疗的2倍以上，临床治疗中对溶栓治疗方法的选择具有针对性。有研究报道[12-13]，针对患者的实际情况和体质量，适当减少溶栓药物的给药剂量，对降低出血率有很大帮助。国外目前正在进行一项多中心的大样本随机对照试验的PEITHO研究[14]，但目前并未得出结果，待得出研究结果后，即可进一步了解介入治疗与抗凝治疗效果的可靠性。GEIBEL等[15]研究指出，两种治疗在女性患者中无差异，但使女性患者的出血增多；男性患者中尽早的溶栓介入治疗方法要优于抗凝治疗，使病死率显著下降。

抗凝治疗能够对深静脉系统血栓及肺栓塞等具有预防作用，主要是因这种治疗方法能够使血栓变大减缓，对血管再通及侧支血管通路的建立有帮助。但是否对CVST给予抗凝治疗也曾有争议[16]，因CVST 常伴有出血性梗死、蛛网膜下腔出血。欧洲神经联合协会(European Federation of Neurological Societies，EFNS)有关CVST的治疗指南[17]中提出的指导意见是，急性期的CVST要先考虑抗凝治疗以及其他侧支循环的再通治疗。适合抗凝治疗的患者：全程给予低分子量肝素皮下注射，肝素静滴(APTT大于正常值的2倍)。有些患者会出现颅内出血的症状，但是这并不表示就不适合抗凝治疗。以下3个方面是抗凝治疗的意义所在：(1)血栓的进一步发展能够得到抑制；(2)有助于已有血栓的自发降解；(3)预防因机体深静脉血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)而导致的肺栓塞(pulmonary embolism，PE)。

溶栓治疗的临床效果较好，优点是能够使血栓溶解、恢复血液循环，减少或预防静脉壁的损伤。高效、安全溶栓剂的研究，是当前广泛关注的热点问题。有研究报道，溶栓治疗者的血管再通率高于单纯抗凝治疗者[18]。理想的溶栓药物应具有给药简便，起效迅速，体内浓度持久能够阻止治疗后再发生梗死。第3代溶栓剂纤溶酶是种单链锌金属蛋白酶，不同于血纤溶酶。纤溶酶都是具有活性的蛋白水解酶，没有无活性的酶原形式的存在，参与纤维蛋白以及纤维蛋白原的降解，血栓中的纤维蛋白和这种纤溶酶有很强的亲和力，两者可以直接起反应，将其分解成4个可溶性片段进而将其完全溶解。不但如此，纤溶酶不能激活纤溶酶原，对血小板膜以及其他凝血因子也不作用，底物专一性特别好，因此其安全性较高。血栓在被纤溶酶溶后，会产生大量的血栓碎片，这些碎片促凝作用很强；此时纤溶酶原激活物的抑制物水平也会上涨，使得高凝状态出现在溶栓后，为预防血管再次发生堵塞，抗凝药物及抗血小板药物要持续使用。低分子肝素是分子量较小的片段，没有溶栓作用，在治疗的过程中主要是对凝血酶原转化为凝血酶的因子和血小板聚集进行阻止，使血液不能够凝固，降低血液黏稠度。低分子肝素钙的作用是对溶栓效果有加强以及巩固的效果，可以有效得阻止血栓扩大和再闭塞。因此联合应用纤溶酶与低分子肝素钙治疗CVST，既有溶栓作用，又有抗凝效果，是较理想的治疗组合。

溶栓治疗的方法常用于症状持续加重、抗凝治疗无效或血栓发生广泛的患者。有报道[19]显示，接受溶栓治疗的颅内静脉窦血栓患者的血管再通率高于单纯抗凝治疗，故溶栓治疗的方法可用于排除了癫痫、继发性肺栓塞及身体状况恶化的抗凝治疗及对症治疗后病情仍在继续加重的患者[20]。但溶栓的并发症如影响患者预后的颅内出血需要引起关注。有研究[21]主要是研究338例的血栓形成模型，研究表明，低分子肝素可显著改善预后，但却对发生再堵塞的血管没有作用；部分静脉窦堵塞使用阿昔单抗进行治疗没有任何效果；重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogenactivator，rt-PA)组有高达85%的血管再通率。

由于全身静脉溶栓的出血风险大，目前临床上该种方法使用较少。静脉窦内局部直接接触溶栓及动脉溶栓是介入溶栓的两种。小静脉或深静脉回流受阻且静脉窦引流形态正常或病程相对较长而其他治疗方式效果不理想、弥漫性静脉窦血栓、受微导管技术限制不适合进行静脉内溶栓和支架成形等具有这些特征患者可以使用动脉溶栓的方法进行治疗。静脉窦或颈内静脉血栓病程在半年之内者[22]、急性发病的静脉窦血栓的患者，则要考虑使用静脉窦内局部直接接触溶栓来进行治疗。临床上常用静、动脉联合溶栓的方法来重建静脉窦血流速度。有研究[23-24]主要针对CVST患者采用静脉窦内留置导管的方法进行治疗，持续1周每日给予尿激酶50万～150万U，随访6个月～7 a后发现该种治疗方法的有效率达97.6%。李彬等[25]采用联合溶栓方法治疗9例患者，其中8例恢复很好，只有1例颅内出血加重。也有研究[26]表明，对重症CVST患者使用静脉窦内直接溶栓的治疗方法，5～7 d连续每日输100万U的尿激酶，然后进行肝素注射以及华法林抗凝治疗，结果显示大多数的患者恢复良好，1例变化不显著，2例死亡。

经动脉溶栓治疗、机械性辅助血栓切除术、静脉窦内支架置入术、静脉窦内接触性溶栓都是血管内介入治疗的方法。机械性辅助血栓切除术是一种全新方法，由于CVST发病较慢，在出现明显的临床症状前，一些患者身体内其实已经有血栓存在，此时一些药物治疗效果不显著，而机械辅助治疗的方法则能够使血栓断裂，再加上药物治疗溶栓效果会很好。3种主要的机械性辅助血栓切除术是：(1)目前流变导管血栓切除术只有个例报道；(2)对于难治性CVST患者，可以采用手动血栓切除吸引术，该术式简洁、安全、有效[27]；(3)球囊辅助血栓切除术，这种方法主要是使用充气的球囊使局部纤溶药流失减少，药物的利用率提升，也使出血发生率降低以及操作时间减少。有研究[28]对CVST患者进行研究，表明溶栓治疗对31例静脉窦开放性重建有很好的治疗效果，但颅内出血的发生率30%；而有些患者采用机械取栓的治疗方法，颅内出血较少。机械取栓后联合药物溶栓一方面可以使溶栓药的用量减少，另一方面又能使颅内出血的频率降低，再加上重建后的血管较难再次形成血栓和狭窄，这都是机械取栓和溶栓联合治疗的优势所在。

在对动脉血栓形成的治疗中发展起来的导管直接溶栓技术是导管介入溶栓的新技术，日益增多的医护人员在颅内静脉窦血栓形成的治疗中采用这种方法。结果证明效果显著，也降低了颅内出血的机率，同时也降低了治疗风险，导管直接溶栓治疗首先是通过血管腔内技术将溶栓导管放置于血栓中，之后高浓度的尿激酶经过导管被灌注到血栓上或血栓形成远端，与血栓直接接触极大程度的体现了有限溶栓，增多了溶栓药物与血栓块的接触表面积，并能明显减少并发症；连续不断被灌注的尿激酶使靶静脉内局部的药物浓度保持在较高水平；药物与血栓接触表面积增大，加快了溶栓的速度和范围有利于主干静脉的畅通，另外在主干静脉的压力下能使大量侧支开放，能够改善静脉回流和降低静脉压，从而使各种临床症状得到减轻。尿激酶是目前临床上经常使用且最安全的溶栓药物，其优点大致可归纳为并发症少且程度轻。但是介入治疗的方法在CVST的治疗中必需要有先进的仪器设备和精湛的技术后盾，这是目前许多小医院所不能满足的，尽管如此研究者仍坚信随着技术的进步和医疗设施的不断完善，此法在未来的日子里将成为治疗CVST最佳方式。

本实验通过对国内外复合纳入标准的各项相关报道进行Meta分析发现，大多数报道研究中介入治疗比单纯抗凝治疗的有效人数多。然而有实验认为，抗凝溶栓综合治疗法与单纯采用抗凝治疗的对比结果没有差异，甚至抗凝溶栓综合治疗在某些方面表现更佳，但是实验条件和纳入标准的差异会导致不同的结果是我们不能忽略的[29-30]。尽管如此，根据Meta综合分析的结论和统计学分析，我们认为抗凝溶栓的综合治疗效果更明显，因为在一定程度上它代表了多部分的研究结果。而在抗凝溶栓治疗的各个方法中，接触性置管溶栓的有效人数比周围静脉溶栓的人数多且效果十分明显。值得强调的是，由于本次纳入Meta的研究多数为国内学者的研究，国外较少，问题在于国内文献的评分普遍较低，相对于国外的研究缺乏说服力和代表性，然而国外文献评分虽然高，但研究发生的时间较早，不能完美体现国际上目前最新的研究结果；另外，多数研究尽管应用了随机分配法，但均未采取盲法；尽管许多研究进行随机分配，但患者的年龄、性别、身体状况、血栓的严重程度、发病时间并不是完全相同；也有许多实验交代了患者的随访和失访情况，但对溶栓治疗可能导致的颅内静脉窦血栓等结果没有实际描述，由此可知以上情况在一定程度对本实验通过Meta分析得出的结论有一定影响。

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