肥胖与卵巢癌生存的研究进展

周术卫，牟晓玲*

（重庆医科大学，重庆 400010）

据统计，2010年我国卵巢癌新发病例约4.15万例,死亡病例约1.76万例，卵巢癌发病率为6.47/10万[2]。虽然卵巢癌发病率并不高，但致死率却居妇科恶性肿瘤第一位，其中约90%为上皮性卵巢癌[3]。由于卵巢癌早期症状隐匿及缺乏特异性筛查，约70%的病人在诊断时已有远处转移，目前主要的治疗仍然是手术后进行以铂类为基础的化疗，5年总体生存率仅有30-50%且近二十年来生存率并无明显提高[4]。最近一项大规模的研究报告指出，在过去的几十年里，全球范围内超重的流行率和相关的癌症负担一直在上升，肥胖与多种癌症的发生与生存有关，其中包括卵巢癌[1]。肥胖是指体质指数（BMI）≥28 kg/m2（中国标准），≥25 kg/m2（亚洲标准）或≥30kg/m2（WHO标准）。近年来，有越来越多的临床资料与基础研究发现，肥胖与上皮性卵巢癌的侵袭、转移、复发及生存有关。目前我国关于肥胖与卵巢癌生存关系的研究甚少，本文就肥胖对卵巢癌化疗的剂量和毒性、手术并发症及生存的影响进行综述，以期提高生存率。

1 化疗的剂量和毒性

化疗的目标是在最佳疗效与最小毒性之间取得平衡。肥胖影响体内药物的体积分布和药物清除等药物代谢动力学等参数。因体重超重与局部血流量减少有关，而局部血流量减少会影响血浆蛋白结合，导致间接改变药物的体积分布。此外，药物的亲脂性越强，肥胖患者的体积分布越有可能受到影响[5]。由于不同的代谢活动，某些化疗药物可能在较大的个体中更快地被清除，因此药物清除也可能受到影响[6]。

许多化疗药物剂量是根据人体表面积(BSA)来计算的，但临床医生担心药物过量引起毒性反应，往往将BSA限制在2.0 m2及以下，这可能导致化疗药物剂量不够而影响疾病控制及生存。量化给定化疗药物剂量的一种方法是计算相对剂量强度(RDI)，即实际给药剂量强度与人为的标准剂量强度之比。澳大利亚一项研究纳入了333名晚期浆液性卵巢癌女性，结果发现在第1个化疗周期中，66%的肥胖患者接受的卡铂剂量比最佳计算剂量低5%以上，32%的肥胖患者接受的紫杉醇剂量低于最佳计算剂量，而正常体重患者的这一比例分别为25%和13%。与正常体重的女性相比，肥胖女性更有可能接受＜85%的卡铂RDI治疗从而导致更短的无疾病进展期（PFS），但是不同BMI组的总体生存期（OS）无显著差异，而且在多变量分析中，RDI与OS或PFS之间无显著相关性[7]。同样，这一结论也在Bandera等的研究中得到证实，研究表示化疗剂量减少在肥胖女性中更常见，尤其是在BMI≥35 kg/m2的患者[8]。他们还发现BMI和每种药物的RDI及联合药物的平均RDI（ARDI）之间存在显著的负相关。在多变量分析中综合考虑BMI和ARDI后，与体重正常且无剂量减少的女性相比，体重正常且剂量减少的女性(ARDI ＜ 85%)生存情况较差，提示低RDI是卵巢癌死亡率的独立预测指标。肥胖女性ARDI平均值较正常体重女性低约15%，ARDI较低(＜70%)与总体生存(OR：1.62)和卵巢癌特异性生存(OR：1.69)较差相关。因此，肥胖患者的某些化疗剂量操作，如剂量上限及按理想体重给药[9]，可能会对生存产生负面影响。

化疗相关毒性会影响患者治疗效果、临床结局及生活质量，体重不足或肥胖的患者的治疗更具挑战性，关于BMI对卵巢癌化疗的毒性作用的研究甚少。Grabowski等对三个大型II/III期临床试验的数据进行荟萃分析，总共纳入1213名病人，研究发现BMI较低患者更频繁的出现提前停止化疗及化疗次数更少[10]。此外，非血液学III/IV级毒性不良反应也主要见于体重不足的女性，但BMI较高的患者更容易出现III/IV级贫血，因此需要更频繁地输血。关于BMI对化疗期间毒副作用及预后的影响，现有资料有限。许多卵巢癌诊断时已出现恶病质，营养不良的风险高，身体状况欠佳对化疗耐受差，因此在化疗前可考虑营养筛查，并提供个性化的临床治疗。

2 手术并发症及相关发病率

卵巢癌全面分期术或肿瘤细胞减灭术是卵巢癌成功治疗及生存的奠基石，虽然手术是治疗的重要组成部分，但手术过程和随后的伤口愈合过程增加了代谢需求，引起内分泌、免疫和血液等系统的反应。因此，围手术期充足的营养储备至关重要。BMI作为评估营养状况的相关指标，与某些术中并发症和术后相关的发病率有关，如下所述。

2.1 术中并发症

术中出现的问题可能包括麻醉ASA（美国麻醉医师协会）分级高、手术复杂、手术时间延长、呼吸功能受损、插管困难或失血过多，这些都可能导致手术效果不佳(如无法满意减瘤)，并且术中并发症的出现使患者术后恢复缓慢而不能及时化疗，可能会对疾病的进展产生负面影响。然而，现有证据表明，不同BMI组在术前白蛋白或血红蛋白、组织学、分期、淋巴清扫率、估计失血量和手术时间等方面无明显差异[11-14]。Kumar等发现手术的复杂性与BMI呈负相关，BMI越高的组接受高复杂性手术的越少，但是各组在减瘤状态方面并无差异，他们还发现BMI≥25.0 kg/m2的卵巢癌病人更有可能麻醉分级高[11]。Smits等也同样发现ASA≥3级的在肥胖女性中更多[13]。目前关于BMI是否影响卵巢癌术中相关并发症发生的样本量较小且文献有限，未来需要更大样本及更多的研究去探索此类关系，也许可以将麻醉效果与麻醉后恢复考虑入其中。

2.2 术后并发症

术后并发症也可能出现，导致患者恢复时间长、生活质量下降及治疗费用的增加，严重着甚至明显影响患者生存。这类并发症容易发生在体重过轻或过度肥胖患者身上，因为体重过轻往往是恶病质营养不良的表现，长期的过度肥胖容易导致全身代谢紊乱引起糖尿病及高血压等并发症。一项荟萃分析共纳入了5项回顾性及1项前瞻性研究，对2072名卵巢癌病人进行了分析，结果显示，肥胖患者伤口并发症的发生率较高(OR：4.81)，然而，其他并发症如发热发病率、肠梗阻、感染或败血症、静脉血栓栓塞、肺炎、二次手术、器官衰竭或总并发症均无显著差异[13]。Smits等也回顾性分析了228名卵巢癌患者术后的并发症，发现病态肥胖（BMI≥40Kg/m2）与伤口并发症发生率增加和住院时间延长有关，但不影响其他术后结果，包括输血率、住院率、再入院率以及30天死亡率[13]。在校正其他混杂因素后，发现病态肥胖仍是术后30天严重并发症（3级或4级）发生率及术后90天死亡率的独立预测因子，且术后30天内发生严重并发症的患者更不可能接受化疗，但是这一研究最高BMI组样本量有限[11]。然而，一项包含2061名卵巢癌病人的研究结果显示，术后30天内并发症的发生率在非肥胖、肥胖和病态肥胖患者中是相当的，术后30天内的死亡率各组间也无显著差异，但在病态肥胖患者中，手术部位感染的风险明显增加[15]。综上所述，与肥胖最相关的术后并发症是伤口愈合，这可能是由于肥胖患者毛细血管密度不随脂肪组织的增加而增加，导致脂肪组织灌注减少，使其缺血、坏死，手术引起的损伤会加剧这种缺氧环境，减缓伤口愈合[16]。此外，肥胖患者易合并糖尿病，容易并发各种感染从而影响伤口愈合。

3 生 存

现已有充分证据证明肥胖与乳腺癌较短的复发时间和较高的死亡率有关[17].但在卵巢癌中，这一关系是模棱两可且有争议的。这可能是由于不同研究对BMI评估时间点及对BMI分类不同所致，也与多变量分析中使用的参考以及卵巢癌分期有关，关于肥胖与卵巢癌生存的关系如下所述。

一项来自卵巢癌协会联盟包括12390名卵巢癌患者的研究发现，在大多数卵巢癌患者中，较高的BMI与较差的OS、PFS及卵巢癌特异性生存均有关[18]。Previs等的研究结果也表明在低级别浆液性癌中，高BMI与较低的OS相关，单变量分析BMI增加5-10个单位，死亡风险增加1.4-2.1倍，多变量分析则表示肥胖增加2.8倍死亡风险[19]。然而，另一项荟萃分析则表示仅在BMI作为连续变量时，肥胖患者的生存率随着BMI增加而略有下降[20]。这些结果可能与脂肪组织通过分泌脂肪因子、促炎细胞因子、促血管生成因子等信号分子来促进肿瘤的生长和转移有关[21]。Liu等采用体外体内相结合的方法证明了肥胖通过增加脂肪生成、增强血管密度和减少M1巨噬细胞的浸润以促进卵巢癌转移[22]。上述研究都表明肥胖与较短的卵巢癌生存期有关，总的来说，有几个关于高BMI对卵巢癌预后的负面影响的假说。一种解释是体重超重可能会掩盖腹水等症状，从而延误诊断，导致更严重的疾病过程[23]。这一理论已在乳腺癌中得到阐述，但尚未在卵巢癌人群中得到证实。此外，大多数晚期卵巢癌患者存在大量腹水，这可能使测得的BMI值偏大而引起误差[24]。如前所述，肥胖患者往往接受了低于最佳剂量的化疗[8]，这可能影响卵巢癌进展及生存。另外，肥胖患者慢性及围手术期并发症的几率高于正常体重者，可能影响生存和预后[25]。

也有研究表明BMI与卵巢癌患者生存之间无明显关联，甚至高BMI者有更好的预后。韩国的一项研究根据亚洲BMI分组，发现除了体重不足的患者外，其余总体生存率没有差异[26]。一项荟萃分析以BMI为分类变量分析，结果表明BMI并不影响卵巢癌预后[20]。而Bandera等的研究则表示BMI对卵巢癌生存的影响因分期而异，诊断前和诊断时II/III级肥胖(BMI≥35kgm2)与早期（I/II期）生存率降低有关，而肥胖与IV期患者更好的生存相关[27]。肥胖患者体内储存的脂肪代谢储备可以帮助他们抵抗治疗和应对疾病引起的生理压力，因而晚期癌症患者可能有更好的预后[28]。

大多数研究表明体重过轻（BMI≤18.5 kg/m2）和体重急剧下降的卵巢癌患者有更差的预后，Sook等的研究表示满意减瘤和体重不足是影响生存的独立预后因素[26]。另一项韩国研究也表明治疗后体重不足可能是晚期卵巢癌患者预后较差的因素，并伴宿主炎症升高和免疫功能下降，也发现体重不足的病人体重减轻≥10%与＜10%相比，有更差的PFS以及OS[29]。体重不足往往提示患者营养不良，肿瘤复发或进展时也容易出现体重下降[30]。晚期患者更容易出现腹水、肠梗阻和恶病质，这些都可能导致营养不良引起体重下降及更差的预后。

4 结 语

本文总结了近年来卵巢癌患者的营养状况(以BMI来评估)与预后(包括对化疗剂量和毒性、手术并发症以及生存率)之间的关系。本文文献提示，肥胖并不影响术中发病率，但可能导致术后伤口延迟愈合，可能对生活质量和生存产生负面影响。肥胖或超重患者接受的化疗剂量易低于最佳推荐剂量，这可能影响患者的无进展生存及总体生存。体重过轻与较差的生存有关，但关于其他阶段BMI与卵巢癌生存之间的关系尚无一致结论，这主要是因为对肥胖的不同定义、体重评估的时间点不同以及其他影响卵巢癌生存的因素有关。但肥胖作为潜在的可改变的预后因素，需进一步研究阐明与卵巢癌生存之间的相关性及其作用机制，寻找新的分子生物学治疗靶点，从而提高卵巢癌的生存率。