丹红注射液对慢性肾衰竭血液透析患者血清α-klotho蛋白、脂代谢水平和动脉粥样硬化斑块的影响

郝伟迤，刘 丹，文 婧

(南充市中心医院药剂科,四川南充 637000)

慢性肾衰竭是临床常见肾脏系统疾病，发病率逐年上升，目前已成为全球公共健康问题[1]。血液透析是慢性肾衰竭患者常用治疗手段，但黄振华等[2]研究发现，慢性肾衰竭维持性血液透析患者心血管疾病发生风险较高，其心血管疾病死亡率较普通人群高10～20倍。早期研究认为，钙磷代谢紊乱是引起慢性肾衰竭血管钙化的主要原因[3]。成纤维细胞生长因子23(FGF-23)则为重要调磷因子，可增加尿磷排泄，抑制1-α羟化酶基因Cyp27b1活性，减少甲状腺腺素(PTH)分泌，降低血液1,25(OH)2D3表达。α-klotho蛋白则为与抗衰老相关的单跨膜蛋白，其中膜型α-klotho蛋白可与成纤维细胞生长因子受体(FGFR)结合形成聚合体，强化FGF-23及其受体亲和力，分泌型α-klotho则可促进钙回收，抑制磷重吸收，系血管钙化的重要保护因子[4]。早期有学者发现，丹红注射液可上调动脉粥样硬化患者血FGF-23、α-klotho蛋白表达水平，减轻动脉粥样硬化程度[5]。但临床上尚无报道丹红注射液在慢性肾衰竭血液透析患者中的应用情况。基于此，为探讨丹红注射液对慢性肾衰竭血液透析患者血清α-klotho蛋白、脂代谢水平、肾功能水平及动脉粥样硬化斑块的影响，现将本院收治的100例慢性肾衰竭患者展开随机对照研究，报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2013年2月至2016年4月本院收治的100例慢性肾衰竭患者作为研究对象。纳入标准：符合肾脏病预后质量倡议(K/DOQI)通过的慢性肾衰竭诊断标准[6]；肾小球滤过率(GFR)<15 mL/min；规律血液透析超过6个月，且病情稳定，血管通路均为前臂动静脉内瘘；年龄>20岁；均经颈动脉超声提示存在动脉粥样硬化斑块；均告知所有患者治疗方式利弊，获得患者及家属知情同意。排除标准：合并心脏瓣膜病、心肌病者；合并心房颤动者；活动性肝炎、肝硬化者；既往行甲状旁腺切除术者；合并急性感染者；入组半年前应用免疫抑制剂或激素类药物者；合并精神疾病者；合并自身免疫性疾病者；合并恶性肿瘤者；不能配合治疗者；过敏体质者。按随机数字表法将患者分为对照组与观察组各50例。对照组中男30例，女20例；年龄36～75岁，平均(60.1±5.1)岁；透析时间10～20个月，平均(15.6±3.1)个月。观察组中男31例，女19例；年龄35～76岁，平均(60.5±5.3)岁；透析时间11～23个月，平均(15.1±3.0)个月。两组性别、年龄、透析时间等资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，且研究经本院伦理委员会审批通过。

1.2方法 两组均接受慢性肾衰竭常规治疗，包括降压、降脂、降糖、纠正钙磷代谢、纠正贫血等对症处理，配合血液透析治疗，采用碳酸氢钠透析液，应用金宝透析机，POLYFLUX 14L型透析器，透析液流量500 mL/min，透析液钙浓度1.50 mmol/L，血流量200～300 mL/min，4～5 h/次，3次/周。观察组加用丹红注射液(菏泽步长制药有限公司生产，国药准字Z20026886)治疗，静脉滴注，40 mL丹红注射液+200 mL 5%葡萄糖注射液，每日1次，持续用药8周。

1.3检测指标 (1)血清FGF-23、α-Klotho蛋白检测。所有患者治疗前、治疗8周均留取空腹静脉血，采用双抗体夹心酶联免疫法测定血FGF-23、α-Klotho蛋白水平，试剂盒均购自美国Millipore公司，严格参照试剂使用说明操作，仪器为美国Thermo公司MULTISKAN MK3型全自动多功能酶标仪。(2)脂代谢水平测定。治疗前、治疗8周留取外周血标本，采用酶法测定总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)水平，采用化学沉淀法测定高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，采用日本HITACH公司7150型全自动分析仪获得测定结果。(3)肾功能指标测定。治疗前、治疗8周均测定患者肾功能指标的变化，血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)均采用全自动生化分析仪测定，并计算内生肌酐清除率(Ccr)水平。(4)动脉粥样硬化情况观察。两组均随访6个月，行颈动脉彩色多普勒超声，采用Philips IE33型彩色多普勒超声诊断仪，探头频率12～15 mHz，常规探查双侧颈动脉，观察动脉硬化斑块及斑块大小、数量、厚度，并测定颈动脉内膜-中层厚度(IMT)的变化。

2 结 果

2.1两组治疗前后血清FGF-23、α-Klotho蛋白水平比较 治疗前，两组FGF-23、α-Klotho蛋白水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗8周，观察组FGF-23水平降低，α-Klotho蛋白水平升高，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后血清FGF-23、α-Klotho蛋白水平比较

2.2两组治疗前后脂代谢水平比较 治疗前，两组TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗8周，两组TC、TG水平降低，观察组HDL-C水平升高(P<0.05)，且观察组TC、TG水平低于对照组，HDL-C水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3两组治疗前后肾功能指标比较 治疗前，两组肾功能指标比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗8周，两组Scr、BUN水平均降低，Ccr水平均上升(P<0.05)，观察组Scr、BUN水平低于对照组，Ccr水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表2 两组治疗前后脂代谢水平比较

表3 两组治疗前后肾功能指标比较

表4 两组治疗前后动脉粥样硬化斑块情况比较

2.4两组治疗前后动脉粥样硬化斑块情况比较 治疗前，两组斑块大小、斑块厚度、斑块数量、IMT比较，差异无统计学意义(P>0.05)；随访6个月，观察组斑块大小、斑块厚度及IMT均降低，斑块数量减少，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

3 讨 论

慢性肾衰竭系各类肾脏疾病终末期阶段，心血管疾病是慢性肾衰竭患者常见并发症，且早期研究表明，血液透析患者更易发生冠状动脉粥样硬化，患者心血管不良事件发生率超过25%[7]。持续、规律血液透析患者体内聚集大量中、大分子物质，且慢性肾衰竭患者钙磷代谢异常、机体微炎性反应及高甲状旁腺激素水平，进一步导致动脉血管内膜增厚，引起颈动脉受累，导致颈动脉粥样硬化斑块形成，引起血管钙化，造成全身动脉硬化，严重影响患者的生活质量[8]。本研究进行颈动脉彩色多普勒超声筛查发现，血液透析慢性肾衰竭患者均存在不同程度颈动脉粥样硬化表现，伴颈动脉内膜增厚，与郑淑蓓[9]研究结论一致，可能与本组慢性肾衰竭维持性血液透析时间均超过10个月，机体毒素聚集多，动脉血管内膜增厚明显有关。

丹红注射液为活血化瘀、通脉舒络的中成药制剂，主要成分为丹参、红花，早期常用于瘀血所致胸痹及中风等病症治疗中，对缺血性脑卒中、冠心病、心肌梗死均有较好的干预效果，可减轻患者动脉粥样硬化程度，改善血瘀症状[10-11]。其中丹参性寒，归于心肝经，具有通经止痛、活血祛瘀之效，且现代药理学研究发现，丹参可扩血管，增加肾脏血流量，改善机体微循环，抑制血细胞聚集，加快血流速度，降低血液黏度[12]。红花性平，归心肝经，可散瘀止痛、活血通经，且药理学研究发现，红花提取物可提高纤维蛋白原活性，抑制血栓形成，增加肾脏血流量[13]。中医研究者认为，瘀血阻滞为慢性肾衰竭主要病机，在治疗方面需重视活血化瘀[14]。

本研究中，两组均予血液透析及常规对症处理，观察组加用丹红注射液治疗，结果发现治疗8周，观察组FGF-23水平降低，α-Klotho蛋白水平升高，而对照组上述因子表达水平无明显变化。FGF-23是机体关键血磷、维生素D调节因子，由骨细胞及骨成纤维细胞分泌，可在α-Klotho蛋白介导下与近曲小管上皮细胞FGFR结合，激活磷酸化信号转导，促进尿磷排泄，同时促进1，25(OH)2D3降解为维生素D3-23羟酸，降低小肠对磷的吸收。一般慢性肾衰竭患者在疾病早期、钙磷代谢紊乱之前已存在FGF-23异常表达现象，且随肾功能的持续恶化，患者FGF-23水平持续升高，而规律血液透析无法清除FGF-23。同时涂曦文等[15]研究表明，FGF-23水平变化是导致血液透析肾衰竭患者主动脉钙化的相关危险因素。α-Klotho蛋白则为FGF-23信号转导的重要因子，系α-Klotho基因表达的产物，与机体氧化应激、微炎症状态均存在紧密联系，α-Klotho蛋白水平下调可引起患者血管内皮功能紊乱，影响NO合成能力，导致内皮细胞凋亡，促进动脉粥样硬化进展。而慢性肾衰竭血液透析患者肾功能逐渐丧失，α-Klotho蛋白表达水平逐渐降低，影响磷排泄，进一步增加患者冠状动脉钙化风险。而给予丹红注射液干预后，患者FGF-23水平降低，α-Klotho蛋白表达上调，则主要与丹红注射液可扩肾脏血管，增加血流量，改善血管内皮功能有关。

同时治疗8周，两组脂代谢水平及肾功能均得到不同程度的改善，主要与调脂药物及血液透析的作用效果有关，而观察组治疗8周血脂水平及肾功能改善较对照组明显，可能与丹红注射液的协同效应有关。此外，随访6个月发现，观察组患者颈动脉斑块缩小，斑块厚度、IMT均降低，斑块数量减少，肯定了丹红注射液对慢性肾衰竭血液透析患者动脉硬化斑块的改善作用，与郑淑蓓等[16]结论一致。

4 结 论

丹红注射液可改善慢性肾衰竭血液透析患者脂代谢及肾功能，上调α-Klotho蛋白表达，下调FGF-23表达，改善患者动脉粥样硬化程度，减少斑块数量。