玫瑰痤疮致病的遗传及神经精神因素及其治疗进展

徐晓静 综述 朱元杰 审校

玫瑰痤疮(rosacea)是一种主要发生于面中部的慢性炎性反应性皮肤病。临床表现为面中部阵发性潮红、持久性红斑、丘疹、脓疱等，少数患者可发展成鼻赘[1]。现提出将玫瑰痤疮分为4种类型，即红斑毛细血管扩张型、丘疹脓疱型、鼻赘型、眼型[2]。据统计全球有5.46%的成年人受到玫瑰痤疮影响[3]，目前对中国人群玫瑰痤疮患病率的研究还较少。玫瑰痤疮的病因受多种因素的影响，内源性因素如遗传背景、皮肤屏障功能破坏、神经血管失调及免疫失衡等参与疾病的发生发展。此外，环境因素也与玫瑰痤疮密切相关，已知明确的诱发因素有紫外线、乙醇、辛辣刺激、冷热、表皮毛囊蠕螨等[4]；而遗传及神经精神因素在玫瑰痤疮发病中的作用机制尚不明确。笔者主要对影响玫瑰痤疮致病的遗传因素和神经精神因素进行分析，并对治疗进展进行综述。

1 遗传因素

1.1 种族因素 研究发现玫瑰痤疮存在种族差异性，Parisi等[5]发现白种人玫瑰痤疮的发病率显著高于黄种人及黑种人。韩国人和南非人的玫瑰痤疮的患病率均低于德国人[6-8]。由此推断遗传因素可能在玫瑰痤疮的发病中发挥一定的作用。根据这一推断，李健等[9]报告的一项关于直系亲属玫瑰痤疮的研究中发现，与对照组相比，玫瑰痤疮具有明显的家族史阳性倾向，这为玫瑰痤疮具有遗传性这一观点提供了新的支持依据。至此，尚缺乏病理生理学的证据证明遗传因素与玫瑰痤疮发病存在一定的联系。有学者观察一个同卵双生玫瑰痤疮的病例，并且首次从病理生理学的角度肯定了该病与遗传的相关性[10]。Aldrich等[11]在其基础上以双胞胎为研究对象进行更深入的研究，发现玫瑰痤疮50%的影响因素来自于遗传。

1.2 免疫因素 不仅人种、家族史这类遗传因素对玫瑰痤疮的发病具有影响，免疫因素在致病的过程中也发挥着重要的作用。玫瑰痤疮可以作为机体激活TLR-2的诱因，使患者体内的TLR-2显著增加[11]，同时角质形成细胞产生促炎因子和趋化因子,如IL-1β,TNF-α[12]。研究发现紫外光能够激活维生素D通道，导致抗菌肽水平升高。TLR2的激活导致机体的KLKs(如KLK5)水平和活性升高，抗菌肽裂解增加，形成LL-37，释放促炎因子。TRPV1和/或TRPA1通道在压力、香辛料、运动、寒毒、热等触发因子的作用下被激活，诱导神经肽反应，激活和(或)放大炎性反应，导致患者出现玫瑰痤疮的体征和症状；TRPV4介导组织蛋白酶诱导的玫瑰痤疮炎性反应中肥大细胞的激活，趋化巨噬细胞和中性粒细胞[13-17]，加重炎性反应。

另一项研究发现，TLR-2通过促进激活NLRP3炎性复合体,介导IL-1β进一步释放[18]，产生的促炎因子和趋化因子在玫瑰痤疮致病机理中表现出类似血管生长因子VEGF的作用，患者出现血管超反应性，加剧玫瑰痤疮的红斑等症状[19]。值得一提的是，LL-37在玫瑰痤疮的发病中发挥了多种作用：(1)LL-37具有抗菌活性[20]。动物实验证实对BALB/c小鼠注射LL-37后，小鼠表现出毛细血管扩张、红斑、炎性反应等玫瑰痤疮的临床特征[21]；(2)LL-37可调控肥大细胞的抗菌活性[22]。在野生型动物中注射LL-37后，小鼠肥大细胞能够增强IL-1、IL-6和MMP-9的表达，这些表达被认为可以增强玫瑰痤疮的炎性反应[23]；(3)LL-37通过增强内皮细胞的增殖影响血管生成[24]，形成红斑；(4)LL-37还参与免疫调节、中性粒细胞趋化、趋化因子释放等多种过程[22]，在玫瑰痤疮的致病过程发挥重要作用。

1.3 基因分析 目前玫瑰痤疮致病机制的基因分析类研究资料较少，现已明确TACR3、GST、HERC-OCA2 SLC45A2和rs1805007 MC1R这几种基因表达异常与玫瑰痤疮的发生、发展具有相关性。

TACR3中的多态性可能通过增强TLR2的表达参与玫瑰痤疮的致病过程。一项以基因为导向的研究发现NOD2/CARD15的R702W多态性与肉芽肿型玫瑰痤疮具有显著相关性，其中NOD2/CARD15是n端caspase募集蛋白域家族的成员，参与toll样受体(TLR)介导的炎性反应[23]；而另一项以玫瑰痤疮为导向的研究发现，TLR2基因位点附近的4q25区域观察到在速激肽受体TACR3中携带rs3733631多态性变异的玫瑰痤疮的遗传易感性[24]，这些研究从正反两个方向证实了TACR3中的多态性通过增强TLR2的表达参与玫瑰痤疮的致病过程 。文献[25]以TACR3中的多态性与玫瑰痤疮的分型之间的联系为导向进行创新性的研究，发现男性患者中，TACR3 rs3733631 G等位基因可能导致玫瑰痤疮初始阶段向玫瑰痤疮丘疹型进化，而不是红斑血管扩张型的形成。Anne等[26]研究显示，6例患者(其中1例rs763035变异)丘疹酒糟鼻病变中HLA-DRA和BTNL2的免疫组化检测结果显示，两种蛋白均在病灶滤泡周围炎性浸润，其中rs763035为HLA-DRA与BTNL2的基因间型。

GSTMl和GSTFl被认为可解除机体皮肤因紫外线引起的氧化应激，增加皮肤的保护屏障作用，在针对玫瑰痤疮的研究中发现其确有异常表达[27]。一项以145例志愿者为样本的实验结果显示GSTM1和GSTT1缺失与对照组差异有统计学意义，且与玫瑰痤疮风险增加相关。而HERC-OCA2 SLC45A2和rs1805007 MC1R被认为与皮肤表型和色素沉着有关,Aponte等[28]对73265名欧洲志愿者进行了一项关于玫瑰痤疮症状严重程度的全基因组关联研究，发现该基因的异常表达与玫瑰痤疮的发生、发展具有相关性。

基因表达的差异不仅导致玫瑰痤疮的出现，还影响玫瑰痤疮的分型[29]。Karpouzisa等[25]发现C/G或G/G基因型和G等位基因型在玫瑰痤疮丘疹型(PP)中具有统计学显著优势，C/G或G/G基因型在红斑血管扩张型(ET)玫瑰痤疮中有统计学意义。由此可见，C/G或G/G基因型的玫瑰痤疮患者出现丘疹、红斑血管扩张样表现的趋势超过鼻赘、眼部症状。

2 神经精神因素

2.1 精神状态 皮肤病患者不良的精神状态，即情绪应激和心理障碍，可作为诱发和加重皮肤病的外在应激因素，通过下丘脑——垂体——内分泌轴影响机体的神经免疫调节功能，同时这些情绪应激通过负反馈调节途径又可破坏皮肤屏障功能，促进皮肤病的发生和发展[30]。因此，神经精神因素在皮肤病的发病中具有重要的作用。

玫瑰痤疮作为一种慢性炎性反应性皮肤性疾病，对发现神经精神因素对疾病的发生具有促进作用[31]。Wilson等[32]对玫瑰痤疮患者的皮肤实验研究中发现患者的眶上皮肤在受到心理应激后出现了SSNA的高反应性。Gomaa等[33]进一步从组织学的角度对这种SSNA高反应性进行研究后指出玫瑰痤疮通过累及脉管，使得血管和淋巴管异常，出现潮红、红斑及蛋白和白细胞外渗，引起肿胀及炎性反应。文献[34]进一步发现，已经出现玫瑰痤疮的患者通过神经末梢表面的TLR及蛋白酶激活受体，可逆向促进天然免疫的激活，维持并扩大炎性反应过程。

2.2 神经精神疾病与神经退行性疾病 临床研究发现，不仅精神因素对玫瑰痤疮的发病具有影响，一些神经精神疾病或神经退行性疾病如帕金森、偏头痛、抑郁症等与玫瑰痤疮也具有密切的相关性[31]。在玫瑰痤疮与帕金森病相关性的研究中发现：帕金森在一般人群中发病率为3.54%，而在玫瑰痤疮患者中发病率为7.62%，相对发病指数达到了1∶1.71，且眼型玫瑰痤疮的相对发病指数可达到2.03[30]。Christensen等[35]研究玫瑰痤疮人群发现了偏头痛与玫瑰痤疮的发生有关。Alinia等[36]发现玫瑰痤疮的严重程度和抑郁水平之间有直接的关系，并指出对玫瑰痤疮患者进行PHQ-9筛查，对判断抑郁具有重要的临床价值。丁惠玲等[37]研究发现，玫痤疮患者CESD分值明显增高，提示其易发生抑郁焦虑。此外，有研究显示焦虑症、神经胶质瘤、阿尔茨海默症这些神经精神疾病或神经退行性疾病与玫瑰痤疮也具有密切的相关性[30]。

3 治疗进展

玫瑰痤疮作为一种常见的慢性炎性反应性皮肤病，由于机体潜在不同的致炎途径，可同时出现一种或多种症状和体征，因此在治疗上要充分认清玫瑰痤疮的致病机制。根据玫瑰痤疮的致病机制，采取针对性的治疗措施才能够获得良好的治疗效果。

对家族、种族等遗传因素导致的玫瑰痤疮，目前还未发现良好的对因治疗办法，主张预防为主。对已出现临床表现的玫瑰痤疮，推荐使用药物治疗：(1)轻度到中度首选局部治疗，可选择甲硝唑0.75%(凝胶、乳膏、洗液； 2次/d)、甲硝唑1%(凝胶、乳膏；1次/d)、杜鹃花酸15%凝胶(2次/d)、伊维菌素1%乳膏(1次/d)中的一种即可；(2)中到重度可外用0.33%酒石酸溴莫尼定凝胶剂(1次/d)；(3)顽固性可采用口服异维甲酸(0.5 mg/kg, 1次/d)。文献[38]研究发现，外用伊维菌素乳膏联合多西环素缓释剂可显著改善玫瑰痤疮患者的炎性症状，且药物的联合应用将作为未来靶向治疗玫瑰痤疮炎性病变的首选疗法。

目前还没有关于如何通过基因对玫瑰痤疮进行靶向治疗的报道，但可根据位点异常所表现出的症状通过生物学的方法进行治疗，即通过补充和替代医学疗法(cam)控制症状，已得到临床验证的药物包括维生素C、烟酰胺、锌、茶树油、绿茶、白藜芦醇、姜黄素、小白菊、甘草、洋甘菊、青龙骨等。营养疗法也可改善玫瑰痤疮的症状，提倡食用纤维丰富的食物，减少与热、乙醇、辣椒素、肉桂醛有关的四类食物的摄入[39]。

神经精神因素在玫瑰痤疮的发病中具有的重要作用，因此在对玫瑰痤疮患者进行药物治疗的同时，必须注重消除患者的神经精神因素[37]。(1)进行指导性心理咨询及引导。皮肤科医师必须让患者认识、了解并接受所患疾病，通过进行个性化的心理干预，减轻、缓解其临床症状，切实提高生活质量；(2)对于诱发和加重玫瑰痤疮的一些神经精神疾病或神经退行性疾病，如焦虑症、抑郁症、偏头痛、神经胶质瘤、帕金森和阿尔茨海默症等应该予以正确、规范的治疗；(3)对难以通过积极的情绪引导、原发疾病的控制等疗法而获得好转的玫瑰痤疮，可运用具有重塑真皮胶原和血管结构功能的特性强脉冲光(IPL)进行治疗。脉冲染料激光器(PDL)在相同的能量和脉冲下和短脉冲IPL治疗玫瑰痤疮的效果和安全性无显著性差异，因此也被广泛应用于临床。长脉冲1064 nm钇铝石榴石晶体(Nd:YAG)激光治疗丘疹型玫瑰痤疮临床疗效良好。双频超声因具有改善患者的持续性红斑、皮肤屏障功能障碍的特性，可作为对其他疗法有抵抗力的玫瑰痤疮的治疗选择。