免疫系统这把双刃剑

袁越

新冠疫情暴发之后，国内媒体至少报道了十几种具有治疗潜力的药物，各界群众纷纷呼吁监管部门加快新药的审批流程，争取早日让患者用上新药。但是，不少在一线从事新药研发的科学家们却提醒公众，千万不能因为疫情严重就随意放松新药临床试验的安全标准，因为这方面有过血的教训。

说到新药的临床试验，就不得不提一个让制药厂谈虎色变的名字——TGN1412。这是一种曾经被寄予厚望的抗癌新药，结果却成了临床试验管理者们挥之不去的噩梦，以至于直到今天很多人一想起这个名字仍然会感到阵阵寒意。

故事要从T淋巴细胞说起。这是人体免疫系统的主力部队，负责和病原体直接对抗。T细胞表面受体（TCR）是这支部队的侦察兵，负责监视敌情。一旦发现周围环境中出现了陌生的抗原，TCR就会被激活，通知T细胞做好战斗准备。

问题在于，T细胞的战斗力实在是太强了，一旦被动员起来，难免会误伤无辜，于是人体又进化出了一套保险机制，这就是同样位于T细胞表面的CD28受体。只有在TcR和CD28同时被激活的情况下，T细胞才能被彻底地动员起来，全心全意投入战斗。所以我们可以把CD28看成是一群高级情报官，侦察兵获得的情报需要先经过他们的手检查一遍，确认无误之后再通知大部队开始行动。

此前科学家们普遍认为免疫系统只是用来对付病原体的，但后续研究发现，这套系统不但可以用来对付外来的病毒和病菌，还可以用来对付内源性的癌症。比如T细胞这支免疫正规军就可以识别并杀死癌细胞。很多癌症病人体内的T细胞之所以不愿上前线，原因就在于CD28这套保险机制一直不下命令。于是，各国科学家们行动了起来，开始寻找能够特异性激活CD28受体的单抗药物，希望能把癌症病人体内的T细胞动员起来，加入到抗癌的战斗中去。

科学家们很快就找到了一批能够激活CD28抗体的单抗药物。当这些单抗和另外一些能够激活TCR的单抗结合起来使用时，能够很好地激活T细胞。但是，科学家们还不满足，他们希望能找到一种抗体，不需要TCR的参与就能直接激活T细胞。

最终这项难题被一位德国科学家攻克了，他发现了一类全新的CD28单抗，能够在不激活TcR的情况下直接激活T细胞。换句话说，他找到了一条直通高级情报官的秘密通訊线路，不再需要侦察兵提供情报就可以直接命令大部队上前线了。

科学家们将这类单抗命名为CD28的“超级激动剂”，很多制药厂都对它产生了兴趣，希望将其开发成抗癌药。其中一家名为TeGenero的德国公司率先行动了起来，他们筛选到了一株药性很强的“超级激动剂”，取名TGNl 412。动物实验的效果非常好，TGNl 412不但可以迅速激活实验小鼠的T细胞，而且也没有给这些小鼠带来任何不良反应，只要把剂量控制在每公斤体重50毫克以下就行了。

于是，TeGenero公司提交的人体临床试验申请很快就获得了批准，公司决定于2006年3月13日在英国开始Ⅰ期临床试验。任何新药的临床试验都需要经历3个阶段，Ⅰ期临床试验的主要目的在于确定人体安全剂量。研究人员招募了8名身体健康的男性志愿者，为其中的6人注射了TGN1412，另外两人注射了安慰剂。为了保险起见，注射剂量降到了小鼠安全剂量的五百分之一，即每公斤体重0.1毫克，这总该没问题了吧？

没想到，这6名受试者在给药半小时后便开始头疼，然后相继出现了肌肉酸疼、恶心、腹泻和呼吸困难等症状。给药12小时～16小时之后，所有人都被送进了ICU，CT照片显示白肺，说明他们已无法自主呼吸了。虽然这6个人最终靠呼吸机和肾透析勉强保住了性命，但都留下了不同程度的后遗症，其中一人甚至因为得了败血症而需要截肢。不用说，这家德国公司很快就申请破产了。

读到这里，各位读者想必都会感到有些眼熟。没错，这些人表现出来的症状和新冠肺炎非常相似。事实上，当时负责临床试验的医生们就是这么想的，但后续化验排除了感染的可能性。试验所用的TGN1412注射液不但没有任何质量问题，而且这个药的表现也确实符合当初的设计，只不过它的表现实在是太好了，志愿者们体内的免疫丁细胞立刻被动员了起来，开启了无差别攻击模式，其结果就是大名鼎鼎的细胞因子风暴（Cytokine Storm，一种强烈的免疫反应），导致了急性呼吸窘迫综合征和多器官衰竭，这才是大部分新冠肺炎患者死亡的真正原因。

换句话说，新冠病毒本身的毒性是非常弱的，患者最终是死于免疫系统对病毒的猛烈攻击，属于误伤。

免疫系统为什么会采取这样一种激进的策略呢？答案和进化理论有关。生命进化的终极目标是遗传物质的传递，如果为了达到这个目的而需要牺牲个体的生命，进化是毫不犹豫的，所以免疫系统进化出了“宁可错杀一千也不放走一个”的策略。只不过现代人不能接受这样的条件，免疫系统这才成为问题。

再让我们回过头来看看那次人体试验，为什么之前的动物试验没有问题呢？答案很可能和实验动物的饲养方式有关。众所周知，实验小鼠一直生活在条件恒定的饲养房里，很少能接触到病原体，所以它们体内的T细胞没有经历过感染的考验，因此也就没有留下任何关于病原体的记忆。当这些小鼠体内的T细胞被激活时，便不会产生太过剧烈的副反应。但生活在真实世界的人类却不一样，一个人一生中肯定会经历好多次病原体感染，体内的T细胞对此非常敏感，所以才会反应过度。

这个案例促成了制药行业最大的一次制度变革，此后所有新药在进行人体临床试验之前都必须经过更加严格的安全测试，这一规定即使在疫情暴发期间也不得随意改变。

另外，TGN1412的受试者在给药半小时后就出了问题，但因为那6名志愿者几乎是同时给药的，医生们没能及时停止试验。自那之后，制药行业规定任何新药的Ⅰ期临床试验都必须隔天进行。也就是说，每位受试者的给药时间必须相差24小时以上，以防出现类似TGN1412这样的事故。

总之，这个案例为我们揭示了免疫系统的双刃剑性质。免疫系统之所以需要双保险是有原因的，因为它的威力实在是太强大了。如果贸然取消双保险，后果不堪设想。不过，人类也不能因此而不去尝试打破免疫系统的这套双保险机制，因为癌症之所以能逃过免疫系统的攻击，就是因为癌细胞进化出了一种特殊的机制，能够阻止T细胞被激活。如今大名鼎鼎的癌症免疫疗法的出现，正是因为科学家们掌握了癌细胞的这套伎俩，通过药物解放了T细胞，这才让很多此前已经放弃希望的癌症病人重新活了下去。

最后，免疫系统的这个特性不但适用于人体，同样也适用于人类社会。如何在全民抗疫的过程中避免过度反应，是未来急需探讨的关键问题之一。否则的话，还没等病毒把我们杀死，我们就已经死于自相残杀了。