基于细菌耐药性变迁的儿童穿孔性阑尾炎抗菌药物使用策略分析

寿铁军，程孝强，龚晟，宋磊，李勇

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（1）背景:儿童阑尾炎是最常见的儿童外科急症，手术及抗菌药物治疗均是其重要的治疗手段，然而由于长期大量的应用抗菌药物，细菌耐药性问题已引起全球各界的重视，因此抗菌药物的规范合理选用非常重要。笔者在日常工作中发现，亚胺培南在阑尾炎抗菌治疗中的应用日益频繁，目前亚胺培南在全球的用量也日益增大，这不禁让人担忧，未来亚胺培南的耐药会不会增加，甚至会无药可选呢？

（2）不足之处:本研究以3年为时间跨度基准，以此观察细菌耐药性变迁是否充分还存在争议，因此还需进一步积累病例，从而得出更加客观的结论。同时，如本研究结果所示，除大肠埃希菌、铜绿假单胞菌外，其他检出细菌的种类和所占比例也在发生变化，今后是否需要将这些细菌耐药性变迁考虑在内，值得进一步研究。

急性阑尾炎是小儿外科常见的急腹症之一。粪石及寄生虫等进入阑尾腔、淋巴组织增生、肿瘤等原因可造成阑尾腔内梗阻、分泌物蓄积、腔内压力升高并使阑尾膨胀、血供明显减少，加之黏膜屏障薄弱，细菌侵入阑尾壁，继之阑尾壁局部破裂，阑尾腔内细菌随着腔内液进入腹腔而继发穿孔［1-2］。阑尾穿孔所致感染扩散可对儿童产生较严重的影响，在实施阑尾切除术的同时，取部分腹腔内脓液进行细菌培养，在经验性用药的基础上根据患儿术后恢复情况，结合有关药敏试验结果进行必要的抗菌药物方案的调整，是抗感染治疗的常规策略。由于药敏试验结果常滞后于临床经验性用药，抗菌治疗初期的药物选择对于围术期的治疗及并发症的防治至关重要，因此精准用药有助于有效治疗。同时，随着抗菌药物的广泛应用，即使已经在采取各种措施防范抗菌药物滥用，但是细菌对抗菌药物的耐药性问题仍然是全世界瞩目的问题。通常，抗菌药物耐药性的产生有其自身规律和一定的时间跨度（至少为3年）。因而，本研究通过回顾性查阅既往有关穿孔性阑尾炎患儿的用药方式，比较和分析2013年1月—2018年12月的2个时间段（3年为1个时间段）穿孔性阑尾炎患儿腹腔内脓液培养和药敏试验结果，找到耐药性变迁的实证和规律，以帮助全科医生和小儿外科医生更合理地选择抗菌药物，进而实现精准治疗，降低患儿术后并发症发生率，促进其快速康复。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集2013年1月—2018年12月在宁波市妇女儿童医院接受诊治的461例穿孔性阑尾炎患儿的临床资料。纳入标准：（1）均接受阑尾切除术；（2）术中经探查证实阑尾炎并发穿孔；（3）年龄＜18周岁。排除标准：（1）术中发现其他腹腔感染性疾病（如原发性腹膜炎）；（2）术中证实为其他空腔脏器穿孔（如梅克尔憩室穿孔等）。

按照住院时间将患儿分为两组：2013年1月—2015年12月住院患儿分至G1组（n=214），其中男139例，女75例；平均年龄（8.0±3.3）岁；平均术后住院时间（7.5±1.8）d。2016年1月—2018年12月住院患儿分至G2组（n=247），其中男159例，女88例；平均年龄（8.2±3.2）岁；平均术后住院时间（7.8±2.4）d。两组患儿性别、年龄比较，差异无统计学意义（χ2=0.017，P=0.896；t=-0.661，P=0.509）；两组患儿术后住院时间比较，差异有统计学意义（t=-1.633，P=0.103）。

1.2 方法 术中探查到阑尾后，于其周围用1次性5 ml针筒吸取0.5 ml以上脓液，若脓液偏少则取阑尾穿孔处溢出脓液约0.5 ml，置入无菌透明塑料袋放置稳妥后，于术后送微生物实验室进行细菌培养及药敏试验。

微生物实验室采用VITEK 2 compact全自动细菌鉴定仪进行细菌培养、细菌鉴定。药敏试验采用纸片扩散法（K-B法），结果判断标准参照美国CLSI标准。耐药率=耐药菌株数/（耐药菌株数+中性菌株数+敏感菌株数）×100%。

1.3 观察指标 收集并分析患儿阑尾炎术中腹腔内脓液的细菌培养和药敏试验结果，以及患儿的抗菌药物使用方案。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用成组t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 菌株分离结果及菌株分布情况 461例患儿中，451例进行了细菌培养，10例未送检（未送检原因系穿孔阑尾脓液极少、难以留取）。送检标本中，91例患儿腹腔脓液细菌培养结果阴性，360例患儿腹腔脓液细菌培养结果阳性，共分离出细菌33种、486株（见表1）。G1组患儿中50例未检出细菌，4例未送检，共检出菌株212株；G2组患儿中41例未检出细菌，6例未送检，共检出菌株274株。

细菌培养结果中，大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、咽峡炎链球菌检出株数均居G1组和G2组前3位，分别占G1组的60.8%（129/212）、10.4%（22/212）、6.1%（13/212）和G2组的59.5%（163/274）、12.0%（33/274）、4.7%（13/274）；其他包含了分离株数相对稀少的菌株，G1组和G2组分别有22株（占10.4%）和21株（占7.7%），见表1。

2.2 G1组和G2组大肠埃希菌、铜绿假单胞菌对常用抗菌药物耐药率比较 G1组和G2组大肠埃希菌对头孢唑啉、头孢吡肟、呋喃妥因耐药情况比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；G1组和G2组大肠埃希菌对氨苄西林舒巴坦、氨曲南、庆大霉素、复方新诺明、头孢曲松、氨苄西林、环丙沙星、厄他培南、阿米卡星、头孢替坦、亚胺培南、妥布霉素、哌拉西林他唑巴坦、头孢他啶、左旋氧氟沙星耐药情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表2）。

表1 细菌培养结果中菌株分布情况（株）Table 1 Distribution of strains in bacterial culture

G1组和G2组铜绿假单胞菌对氨苄西林舒巴坦、复方新诺明、头孢曲松、氨苄西林耐药情况比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；G1组和G2组铜绿假单胞菌对头孢唑啉、环丙沙星、头孢替坦、呋喃妥因、亚胺培南耐药情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。G1组和G2组铜绿假单胞菌对头孢吡肟、庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、哌拉西林他唑巴坦、头孢他啶、左旋氧氟沙星均敏感（见表3）。

2.3 两组抗菌药物方案 G1组抗菌药物方案中，前3位分别为头孢曲松钠+美洛西林钠/舒巴坦钠、头孢地嗪钠+哌拉西林钠舒巴坦钠+甲硝唑氯化钠、头孢曲松钠+美洛西林钠/舒巴坦钠+甲硝唑磷酸二钠；头孢类药物+青霉素类药物组合或再增加甲硝唑三联用药是G1组最常用的抗菌药物方案，且头孢曲松是最常用的头孢类抗菌药物。G2组抗菌药物方案中，前3位分别为头孢他啶+甲硝唑磷酸二钠、亚胺培南/西司他丁钠+甲硝唑磷酸二钠、头孢替安+注射用阿洛西林钠；相较于G1组，G2组头孢曲松使用减少，同时碳青霉烯类药物（亚胺培南）使用增加（见表4～5） 。

3 讨论

穿孔性阑尾炎由于阑尾穿孔、细菌随着阑尾腔液外溢污染腹腔，可能造成程度不等的感染扩散，从而使病情变得复杂，儿童尤其是婴幼儿由于大网膜不易到达右下腹而容易并发腹膜炎，加重病情。这种情况下，手术是必需的，同时，术者会在术中留取腹腔内脓液，待术后送细菌培养和药敏试验，3～5 d后会得到相关的细菌培养及药敏试验结果，再结合治疗效果做必要的调整。因为药敏试验结果的滞后性，儿童穿孔性阑尾炎治疗初期需要经验性用药，本研究旨在通过探索常见致病菌耐药性的变迁规律，从而提出更加合理的、具有一定前瞻性指导意义的用药方案，以提高临床治疗效率。

表2 G1组和G2组大肠埃希菌对常用抗菌药物耐药情况比较〔n（%）〕Table 2 Comparison of resistance of Escherichia coli to routine antibacterial agents between G1 and G2

表3 G1组和G2组铜绿假单胞菌对常用抗菌药物耐药情况比较〔n（%）〕Table 3 Comparison of resistance of Pseudomonas aeruginosa to routine anti-bacterial agents between G1 and G2

表4 G1组具体抗菌药物方案Table 4 Antibacterial drug regimens in G1

表5 G2组具体抗菌药物方案Table 5 Antibacterial drug regimens in G2

在细菌培养及药敏试验结果出来之前，基于回顾性抗菌药物耐药性分析，对临床医生经验性选择合理的抗菌药物方案尽快控制患儿腹腔感染十分重要。本研究结果显示，穿孔性阑尾炎细菌培养结果主要为大肠埃希菌、铜绿假单胞菌，咽峡炎链球菌，星座链球菌、睾丸酮丛毛单胞菌继之，肺炎克雷伯菌较少；大肠埃希菌、铜绿假单胞菌对头孢他啶、哌拉西林他唑巴坦的耐药率相对偏低，而大肠埃希菌对头孢曲松耐药率接近50.0%。郭远瑜等［3］通过对518株急性阑尾炎病原菌菌株进行分析发现，大肠埃希菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌分列前3位，其对头孢他啶耐药率低于10.0%，对哌拉西林他唑巴坦和亚胺培南的耐药率较低。本研究结果与其结果相似。

在过去的10年甚至更长的时间里，头孢曲松在阑尾炎抗感染治疗方案中一度为临床小儿外科医生所倚重，常与抗厌氧菌的甲硝唑联合应用，作为一种经典的阑尾炎治疗方案。ST PETER等［4］研究认为，头孢曲松+甲硝唑二联用药方案是一种比较经济且有效的针对穿孔性阑尾炎的用药方案，并优于氨苄西林+庆大霉素+克林霉素三联用药方案，例如在术后并发腹腔内脓肿（8.8%与14.2%）、住院时间（6.8 d与7.9 d）及静脉用药时间（7.2 d与8.6 d）等方面。但是，随着头孢曲松的广泛应用甚至是不合理应用，细菌耐药性问题日益凸显。本研究中，G1组和G2组大肠埃希菌对头孢曲松的耐药率分别为41.9%和49.1%，一定程度上可认为随着头孢曲松长时间的使用，其耐药率在逐渐升高，仅次于氨苄西林、头孢唑啉、复方新诺明和氨苄西林舒巴坦这些已经常规弃用或禁忌使用的药物。而张若等［5］通过分析72例阑尾炎术后发生腹腔脓肿患者腹腔脓液细菌培养及药敏试验结果发现，大肠埃希菌对头孢曲松的耐药率为23.26%，对铜绿假单胞菌的耐药率为83.33%，其认为可以结合患者情况选用。本研究结果与其结果存在差异。

由于阑尾炎常为需氧菌和厌氧菌混合感染，因此，甲硝唑的使用通常不被质疑，而且无须通过厌氧菌培养结果来支持。但是，本研究结果中，两组部分抗菌药物方案中并没有加用甲硝唑，也基本收到了患儿治愈的效果。SHANG等［6］通过比较广谱抗菌药物加甲硝唑和仅用广谱抗菌药物治疗穿孔性阑尾炎的效果发现，两者在防治术后感染并发症等方面，前者并没有表现出明显的优势。LEE等［7］对头孢曲松+甲硝唑方案与其他方案进行了回顾性比较，认为在防治感染性并发症等方面，两者并没有统计学差异。

近年来，临床医生也逐渐发现了头孢曲松日渐增高的耐药率，对头孢曲松的使用愈加慎用，作为三线用药的亚胺培南开始被更多地应用。从本研究结果中可以看出，G1组几乎没有使用亚胺培南的记录，仅在治疗效果不佳时结合药敏试验结果个别应用，但是G2组前6位的抗菌药物方案中有2个方案涉及亚胺培南的使用，一方面可能考虑到穿孔性阑尾炎常感染严重，一开始即用高等级抗菌药物有利于尽快控制腹腔内感染，减少感染并发症，另一方面可能也是得到了药敏试验结果的支持；无论G1组还是G2组，亚胺培南的耐药率近乎为0，但临床医生仍须保持警惕，G2组出现了1例耐药菌株，未来是否会出现更多的耐药菌株尚未可知。通过对2000—2010年全球抗菌药物使用情况的汇总分析，VAN BOECKEL等［8］指出，抗菌药物总使用量的增加以及一线药物如碳青霉烯类药物使用量的明显增加需引起所有公共卫生管理者的重视，以免未来陷入无药可用的境地，而“超级细菌”的出现已经证实了这样的担忧。本院抗菌药物谱中，除了碳青霉烯类，哌拉西林他唑巴坦等药物的耐药率也比较低（G1组为0.8%，G2组为0.6%），可以在经验性抗菌药物使用中作为常规药物使用。梅伊任等［9］从药敏试验结果及安全、有效、经济的角度建议首先选用哌拉西林他唑巴坦，本研究结果与之相符。

从本院抗菌药物谱可以看出，其中一些药物并不适合应用于儿童，如庆大霉素、左旋氧氟沙星、阿米卡星等，因此，有必要结合临床实际用药对象对抗菌药物谱进行调整。药敏试验结果相对围术期用药比较滞后，因此，也曾经有对细菌培养和药敏试验必要性的质疑。虽然调整用药常是在原有治疗方案效果不佳或出现术后并发症（如切口感染、残余脓肿等）情况下实施，但DAHLBERG等［10］通过对2006—2013年0～15岁接受阑尾切除术并有术后残余腹腔脓肿的儿童分别留取术中腹腔内和术后残余脓液进行细菌培养发现，仅有29.0%（10/35）的菌株是重合的，因此其对术中留取脓液进行培养的意义提出了怀疑，认为术中细菌培养及药敏试验结果对术后脓肿的治疗并不一定能提供有价值的参考，并指出抗菌用药方案需要具备实际指导意义的更细致的用药指南。

综上所述，细菌耐药性问题作为全球性问题不容忽视，细菌耐药性也处于动态变迁中。头孢曲松等常用药物的细菌耐药率出现了大幅度升高，直接影响阑尾炎围术期的治疗效果，须引起临床儿科医生足够的重视。亚胺培南作为三线用药，在治疗复杂性阑尾炎时被更广泛使用。在阑尾炎抗菌治疗方面，需要调整用药策略，在选用头孢曲松等治疗时要慎重；哌拉西林他唑巴坦或头孢他啶可以作为一线用药与甲硝唑联合首选使用，同时需要关注头孢他啶耐药率的变迁。药敏试验结果对指导经验性用药有临床意义，且可用来检测细菌耐药性的动态变化，但是抗菌药物谱中如阿米卡星、庆大霉素、复方新诺明、环丙沙星、左旋氧氟沙星等由于易引起儿童不良反应，因此在儿童用药中没有参考价值，结合儿童用药的特殊性，在儿科范围内制定相应的抗菌药物谱显得尤为必要和迫切。

作者贡献:寿铁军负责研究的构思与设计、统计学处理，并撰写论文；寿铁军、李勇负责研究的实施与可行性分析、结果分析与解释、论文修订，并对文章整体负责、监督管理；程孝强、龚晟、宋磊负责数据收集与整理，文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。