肝豆汤联合驱铜治疗湿热内蕴型肝豆状核变性患者平衡障碍的疗效研究

方向，金珊，杨文明，陈怀珍，傅亚瑜

本研究价值与局限性

本研究价值:Wilson病是目前为数极少的可治性神经系统遗传病之一，但单纯采用西医治疗方案的效果欠佳，中西医结合治疗对本病具有独特的疗效，本研究以与患者生活质量密切相关的平衡障碍为切入点，探讨中西医结合治疗对Wilson病患者平衡障碍的影响，以期为临床诊疗该疾病提供一种新的思路，为丰富和发展Wilson病的中西医结合治疗靶点做出有益的探讨。

本研究局限性:由于研究时间和样本量限制，本治疗方案对不同年龄、病程、合并症等结构性特点患者的疗效差异仍需做出进一步研究。

肝豆状核变性（WD）是遗传因素导致基因突变引起的铜代谢障碍性疾病［1］。铜大量沉积于WD患者颅内基底核区为代表的各部位及肝脏、肾脏、骨骼、皮肤等，由于病变基因表型的差异和受累脏器的不同，患者可出现多系统损害、单独和/或组合临床表现（包括肝、肾功能损害，锥体外系症状，精神行为异常等）［2］。WD是目前为数极少的可治性神经系统遗传病之一［3］，我国WD发病率高于其他国家，并且以青少年较为多见［4］。WD临床表现差异较大，可分别以神经、消化、泌尿、骨骼等系统症状单独或组合出现，其中以神经系统症状为首发症状的患者中锥体外系受累较为多见，表现为姿势平衡障碍、运动减少、肌张力障碍、动作笨拙等［5］，且部分患者病情进展较快；早期出现以平衡障碍为突出症状的步态不稳、易跌倒等，成为影响WD患者生活质量的主要因素。

目前尚无针对WD患者神经系统症状的特异性药物，仍以传统的驱铜治疗为主，以青霉胺为代表的驱铜药物主要通过螯合铜离子并使其排除体外来发挥治疗作用，但长期临床观察发现这些驱铜药物存在药物过敏、白细胞计数减少、凝血功能障碍、血液系统损害、神经系统症状加重等不良反应，严重时可对患者造成不可逆损伤，甚至危及生命等。二巯基丙磺酸作为静脉用驱铜药物应用时间较长，其驱铜作用缓和，不良反应相对较少，但也存在着药物过敏、凝血功能损害等不良反应，部分患者存在诱发神经系统症状加重风险，且价格昂贵，这在某种程度上限制了其应用。中医药治疗WD历史悠久，历经多年调整组方形成的中药方剂肝豆汤具有疗效确切、作用缓和、耐受性好的特点，与驱铜药联合应用可提高疗效、减少西药用量、减轻西药不良反应［6］，尤其对于以神经系统损害为主要表现的患者，中西医结合治疗不仅有效缓解了传统驱铜过程中出现的不可逆神经系统症状加重等不良反应，同时价格低廉，可有效减轻需终生服药患者的经济负担。研究发现，肝豆汤联合驱铜治疗可明显改善WD患者神经系统症状［7］。本研究旨在观察肝豆汤联合驱铜治疗湿热内蕴型WD患者平衡障碍的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017—2018年于安徽中医药大学第一附属医院脑病中心住院治疗的存在平衡障碍的WD患者60例，采用随机数字表法分为观察组和对照组，各30例。观察组中男18例，女12例；年龄16～41岁，平均（22.2±5.2）岁；病程1～19年，平均（5.6±4.7）年。对照组中男17例，女13例；年龄15～39岁，平均（22.1±3.2）岁；病程1～18年，平均（6.3±3.6）年。两组患者的受教育程度，按初中及以下、高中及中专、大专及以上分别计1、2、3分，两组患者性别、年龄、受教育程度比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1）。中医证型由2名主治医师以上人员根据WD中医证候标准［8］，按患者证候特点及舌苔、脉象确定，湿热内蕴型需符合以下特征：手足颤抖，言语含糊，行走困难，起步艰难，肢僵挛缩，口涎不止，口苦或臭，头目昏眩，纳谷不香，腹胀痞满，尿赤便结，鼻衄齿衄，黄疸水臌，舌质偏红或红，舌苔黄腻，脉弦滑数。本研究已经安徽中医药大学第一附属医院伦理委员会审批。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of demographic data between two groups of patients

1.2 纳入、排除标准 纳入标准：（1）符合WD西医诊断标准［9］及中医证候分型特征；（2）年龄15～41岁；（3）住院时间符合研究要求，达到4个疗程及以上者；（4）了解研究目的、自愿参加研究并签署知情同意书。

排除标准：（1）合并严重精神障碍及其他严重心、肝、肾功能损害者；（2）合并其他影响平衡功能疾病者；（3）有药物或酒精依赖者；（4）存在听力、视力障碍或其他原因不能配合完成研究者。

1.3 治疗方法 对照组采用二巯基丙磺酸钠20 mg·kg-1·d-1静脉滴注，连续6 d，第7天起静脉滴注葡萄糖酸钙20 ml/d，1次/d，同时口服葡萄糖酸锌片（720 mg/d，分3次服），连续2 d。8 d为1个疗程，共治疗4个疗程。

观察组在对照组基础上联合应用肝豆汤治疗，肝豆汤组方：大黄6 g、黄芩10 g、黄连10 g、穿心莲10 g、半枝莲15 g、萆薢10 g，由安徽中医药大学第一附属医院制剂中心制成水煎剂，1剂/d，分2次服，8 d为1个疗程，共治疗4个疗程。

1.4 观察指标及评估方法

1.4.1 平衡功能 治疗前后采用Berg平衡量表（BBS）评估两组患者平衡功能，包含从坐到站、无支撑站立、无支撑坐位等14项与平衡相关的项目，每个项目采用0～4分5级评价标准，满分56分，得分越低表明患者的平衡功能越差［10］。

1.4.2 中医证候积分 参考《中药新药临床研究指导原则：试行》［11］中症状评分方案，按照WD中医证候标准，将符合本研究证型的中医症状，按照无、轻、中、重分别按0～3分计分，比较治疗前后中医证候积分。

1.4.3 24 h尿铜 治疗前后检测24 h尿铜，留取标本前告知患者保持饮食均衡，注意避免不洁容器、女性月经周期等因素对留取标本的干扰，24 h尿铜检测由安徽中医药大学第一附属医院检验中心完成，采用原子吸收分光光谱仪（北京博晖创光电公司，BH5500S）、火焰原子吸收分光光度法计算24 h尿铜。

1.5 统计学方法 采用SPSS 23.0软件对数据进行统计分析，服从正态分布的计量资料以（±s）表示，治疗前后比较采用配对样本t检验，两组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后平衡功能比较 治疗前两组患者BBS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组患者BBS评分高于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后观察组患者BBS评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.2 两组患者治疗前后中医证候积分比较 治疗前两组患者中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组患者中医证候积分低于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后观察组患者中医证候积分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.3 两组患者治疗前后24 h尿铜比较 治疗前两组患者24 h尿铜比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组患者24 h尿铜高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后观察组患者24 h尿铜高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

表2 两组患者治疗前后BBS评分比较（±s，分）Table 2 Comparison of the mean score of BBS between the two groups before and after treatment

表2 两组患者治疗前后BBS评分比较（±s，分）Table 2 Comparison of the mean score of BBS between the two groups before and after treatment

注：与治疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗后对照组 3 0 3 0.2±7.1 3 3.9±6.1 a观察组 3 0 3 0.6±7.3 3 7.7±6.9 a t值 0.6 2 1 0.0 2 7 P值 0.5 5 7 0.0 4 1

表3 两组患者治疗前后中医证候积分比较（±s，分）Table 3 Comparison of the mean TCM symptom score between two groups before and after treatment

表3 两组患者治疗前后中医证候积分比较（±s，分）Table 3 Comparison of the mean TCM symptom score between two groups before and after treatment

注：与治疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗后对照组 30 15.6±2.4 9.1±2.2a观察组 30 15.3±2.5 4.3±1.0a t值 0.691 2.032 P值 0.583 0.047

表4 两组患者治疗前后24 h尿铜比较（±s，μg）Table 4 Comparison of 24-hour urinary copper excretion between two groups before and after treatment

表4 两组患者治疗前后24 h尿铜比较（±s，μg）Table 4 Comparison of 24-hour urinary copper excretion between two groups before and after treatment

注：与治疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗后对照组 30 1 009.92±219.91 1 438.72±281.35a观察组 30 1 057.29±289.93 1 707.73±195.78a t值 0.651 2.561 P值 0.725 0.029

3 讨论

WD起病形式多样，误诊率高，如果早期得不到及时诊断和治疗，往往出现病情快速进展，致残率高［12］。WD患者的神经系统损害可以造成多种形式的运动障碍，表现为四肢僵硬或动作增多、肢体抖动等，严重者出现躯干、四肢扭转、无法活动等，部分患者还会出现不同程度步态异常，造成严重的平衡障碍。人体平衡状态的维持需要视觉、前庭觉、本体感觉系统及其相关联的神经系统等参与及整合完成，大脑皮质、基底核、脑干、小脑、脊髓等多个解剖结构参与其中［13］。在WD患者的中枢神经系统中，基底核区是铜沉积的主要部位，而中脑红核、黑质、小脑齿状核和脑干核团也可受累，也有少数患者以脑干和脊髓受累明显。患者受累部位不同，可以出现不同形式的运动、平衡障碍，如铜沉积损害基底核-丘脑-皮质环路时，患者会出现姿势不稳、震颤、手足徐动等；损害额叶皮质时，患者会因步态的控制障碍出现步态异常、步态不稳；小脑受累时，患者会出现动作不协调［14］。此外，WD引起的继发性肌张力异常、认知功能损害等导致中枢神经系统对平衡功能的整合障碍也参与了平衡障碍的发生。

本研究结果显示，治疗后观察组BBS评分高于对照组，中医证候积分低于对照组，24 h尿铜高于对照组。说明肝豆汤联合驱铜治疗可以明显改善WD患者的临床症状，提高生活质量。

中医学中无WD的病名，但根据WD患者步态不稳、言语不清、流涎、动作笨拙、身目发黄、腹胀大等主要临床表现，可将其归于“颤病”“痉病”“黄疸”“臌胀”“水肿”等范畴［15］。中医学认为先天禀赋不足引起肾开合功能失司是WD发病的根本原因，由于肾失开合，浊清难辨，铜毒郁积于周身，日久脾胃受损，津液失于输布而化生湿浊，湿浊蕴久而化热生风并易累及肝脾，肝为风脏而脾主四末，肝风易克脾土，风袭阳位可见肢抖头摇、震颤不止、步态不稳、步履缓慢等。湿邪重浊、与热邪合并为患，上易阻遏气机，下可耗伤津液、使肠枯血燥致病势缠绵难愈。基于WD中医病机及铜毒之邪致病特点，取清热解毒、通腑利尿之肝豆汤治疗本病，可取得良好效果，有研究通过与现代驱铜药物联合应用，发现其可以有效改善患者的临床症状，提高患者生活质量，在保证治疗效果的同时减少了西药用量及不良反应［16］。肝豆汤基础组方由大黄、黄芩、黄连、穿心莲、半枝莲、萆薢构成。现代研究发现大黄具有多种有效成分，其中蒽醌类化合物可以促进肠蠕动，具有类胆碱样作用；大黄酚具有减少脑内过氧化脂质形成的神经保护作用［17］。黄芩中含有的黄芩苷可以缓解炎症和肝脏氧化应激反应、减轻肝损伤，其作用机制在于黄芩苷能够抑制促炎细胞因子和肌酸激酶的释放，减少氧化应激损伤；此外，黄芩苷还具有较强的透过血-脑脊液屏障作用［18］，能够通过调节小胶质细胞活化而发挥对中枢神经系统的保护作用。黄连的主要有效成分为小檗碱［19］，其具有抗氧化应激、抗凋亡等多种途径的神经保护作用。穿心莲内酯是穿心莲的主要有效成分，具有抑制脂质过氧化、减少氧自由基等肝保护作用，并可以通过抑制钙离子内流和减少细胞内氧化反应来减少神经元凋亡。半枝莲对肝损伤具有一定的保护作用，主要通过多糖类、黄酮类等多种有效成分发挥作用［20］。萆薢含有的甾体皂苷类具有调节免疫、抗炎等多种作用［21］。

目前国内外对WD患者的神经功能损害研究较多，但大多集中在语言、认知、记忆等方面，而平衡障碍直接影响患者生活质量，但对其针对性治疗一直缺乏深入的研究。平衡障碍是WD患者神经功能损害的常见表现之一，其与铜异常沉积后维持平衡相关脑区和脊髓及神经通路的损害有关。本研究结果证实肝豆汤联合驱铜治疗可以使WD患者的平衡障碍得到改善，中医症状积分降低，24 h尿铜增加，其作用机制可能为：肝豆汤联合驱铜治疗能够通过增加肠道排铜量改善体内铜代谢，组方中含有的多种有效成分具有抗氧化、修复神经损伤等多种作用，可以从脑保护角度减轻患者的平衡功能障碍。此外，中药制剂排铜效果较为缓和，联合驱铜治疗可以减少西药用量，避免了短时间体内组织铜含量的剧烈波动，降低了神经系统铜重新分布的概率及驱铜过程中常见的神经系统症状加重风险。

WD患者神经系统损害症状严重［22］，因本病致病基因变异位点较多、呈多种组合出现，造成临床症状复杂多样，不同患者的神经系统损害症状的差异较大，既往对WD患者的研究多集中在发病机制、疾病的早期诊断、严重并发症的预防治疗方面，而对与患者生活质量密切相关的平衡障碍等关注较少，作为为数极少的可治性遗传代谢性疾病，WD患者的病情得到初步稳定后，平衡障碍、发音困难等发病初期的次要症状则成为影响WD患者生活质量的主要因素。本研究证实肝豆汤联合驱铜治疗对WD患者出现的平衡功能障碍具有一定的改善作用，但肝豆汤的基础组方偏重于通过清热利湿解毒的方法改善铜代谢的异常，对不同神经系统损害为突出表现的WD患者仍需根据个体化差异，合理调整药物组成，以形成针对突出症状的有效的中药方剂，满足不同患者的需要。

作者贡献:方向进行研究的构思与设计、撰写论文，进行论文的修订；金珊负责研究的实施与可行性分析；杨文明、陈怀珍、傅亚瑜负责文献收集与整理；方向、金珊对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。