多西他赛联合顺铂在合并人类免疫缺陷病毒感染的晚期非小细胞肺癌患者中的疗效分析

高伟艳，朱 眉，唐志敏，代凤娟

(郑州市第六人民医院中西医结合肿瘤科，河南 郑州 450061)

获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染所引起的一组以严重细胞免疫功能缺陷为特征，并由此导致各种条件性感染或肿瘤的疾病。近年来，非HIV(human immunodeficiency virus，HIV)相关性肿瘤,尤其是肺癌的发病率呈现显著上升趋势[1]，而且已成为HIV/AIDS患者的主要死亡原因之一。晚期驱动基因阴性的非小细胞肺癌的主要治疗手段仍是化疗，未合并HIV感染的晚期非小细胞肺癌的化疗报道较多，但合并HIV感染的晚期非小细胞肺癌相关的化疗研究报道较少。多西他赛联合顺铂是未合并HIV感染的晚期非小细胞肺癌化疗的常用方案，本研究分析了该化疗方案在合并HIV感染的晚期非小细胞肺癌患者中的临床疗效和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料回顾性分析2016年8月至2019年10月郑州市第六人民医院收治的经病理学证实的43例晚期非小细胞肺癌患者，体力状况评分均为0～2分，预计生存期≥3个月，血常规、肝肾功能、心电图均正常，无重要脏器功能障碍。其中合并HIV感染的晚期非小细胞肺癌患者为观察组(21例)，未合并HIV感染的晚期非小细胞肺癌患者为对照组(22例)。观察组患者治疗前均已行高效抗逆转录病毒治疗(highly active anti-retroviral therapy, HAART),没有明确机会性感染。

1.2 方法2组患者的治疗方案均为多西他赛联合顺铂方案，具体用法：多西他赛75 mg/m2，静脉滴注1 h，第1天。顺铂75 mg/m2，静脉滴注，第1～3天。同时给予患者抗过敏、止吐、补液等对症治疗。21 d重复1次，共2周期。观察组患者化疗的同时继续行HAART治疗。

1.3 疗效评价指标所有患者均在完成2周期后进行近期疗效评价。近期疗效按照实体瘤疗效评价标准RECIST 1.1分为：完全缓解(CR)：所有病灶消失，没有新发病灶；部分缓解(PR)：病灶最长径总和减少≥30%，没有新发病灶；稳定(SD)：病灶缩小未达到部分缓解或增大未达到进展；进展(PD)：病灶最长径总和增大≥20%或出现新发病灶。以CR+PR计算总有效率，以CR+PR+SD计算疾病控制率。化疗不良反应按照WHO化疗药物急性及亚急性不良反应的分度标准评价。

2 结果

2.1 2组患者一般资料比较观察组和对照组患者的年龄、性别、TNM分期、病理类型比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 2组患者一般资料比较

注：1)为t值

2.2 2组近期疗效比较2组患者总有效率、疾病控制率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表2 2组患者近期疗效比较 n(%)

2.3 2组不良反应比较观察组和对照组白细胞减少、血小板减少、腹泻、口腔黏膜炎发生率均明显高于对照组差异有统计学意义(P均>0.05)。见表3。

表3 2组患者不良反应比较 n(%)

3 讨论

AIDS患者罹患恶性肿瘤的风险较普通人群明显增加，目前恶性肿瘤仍是其主要死亡原因之一。AIDS患者发生的恶性肿瘤分为AIDS相关恶性肿瘤( AIDS-defining cancer，ADC)和非AIDS相关恶性肿瘤( non AIDS-defining cancer， NADC)。前者主要包括卡波西肉瘤、非霍奇金淋巴瘤、宫颈癌。后者主要包括肺癌、肝癌、结直肠癌、肛门癌等。HAART治疗广泛应用后，ADC发病率有所下降，但NADC的发病率却有所上升, 尤其是肺癌的发病率近几年呈现显著上升趋势。

HIV/AIDS患者肺癌的发病率为普通人群的3倍以上,主要原因可能为：吸烟、自身的免疫缺陷、频繁的肺部感染，慢性炎症等[2-3]。确诊时多数患者为中晚期，Ⅲ～Ⅳ期患者占53%;男性更常见；病理分型以非小细胞肺癌居多，最常见的组织学类型是腺癌(30%～52%)，其次是鳞状细胞癌(19%～36%)，预后较一般患者差[4]。

目前, 对于HIV/AIDS合并非小细胞肺癌没有明确的治疗指南,治疗方案是参考未合并HIV感染肺癌。晚期驱动基因阴性的非小细胞肺癌患者的主要治疗手段仍是化疗，多西他赛联合顺铂是常用的化疗方案之一，该方案在未合并HIV感染的晚期非小细胞肺癌患者中的临床数据已十分完善，但关于该方案在HIV/AIDS合并晚期非小细胞肺癌患者中的应用，目前报道仍较少。本研究以未合并HIV感染的晚期非小细胞肺癌患者为对照组，合并HIV感染的晚期非小细胞肺癌患者为观察组，比较观察2组患者的近期疗效和不良反应。结果显示：多西他赛联合顺铂方案在合并HIV感染的晚期非小细胞肺癌患者中获得了与未合并HIV感染的晚期非小细胞肺癌患者相当的近期疗效。

本研究还发现，化疗的主要不良反应为骨髓抑制、消化道反应、肝肾功能异常、口腔黏膜炎、脱发等，观察组白细胞减少、血小板减少、腹泻、口腔黏膜炎发生率均高于对照组。观察组白细胞减少、血小板减少发生率较高，考虑其原因可能为：1)HIV可感染骨髓祖细胞，抑制其造血功能或降低其对造血生长因子的增殖活性反应；HIV亦可感染骨髓基质细胞，导致集落刺激因子减少、活性下降[5-7]；2)本研究中观察组患者采用化疗和HAART联合治疗方案，骨髓抑制为HAART的主要不良反应之一，尤其是在一线HAART方案中，HAART药物与抗肿瘤药物之间可能产生药物毒性叠加效应[8]。观察组腹泻的发生率也明显高于对照组。腹泻在HIV/AIDS患者中较普通人群中更常见，其主要原因为HIV感染可导致胃肠道黏膜结构损伤、免疫功能严重受损以及肠道内微生物失调[9-10]。HIV特异性攻击CD4+T淋巴细胞，肠道内CD4+T淋巴细胞的大量耗竭，使黏膜渗透性增加，黏膜局部防御功能降低，炎症因子增多，肠道黏膜出现持续的低水平炎症反应，且HIV感染时间越长，肠道炎症损伤越重，越容易出现腹泻。HIV感染患者中肠道内微生物的组成结构也将发生不同程度的改变，导致肠道内菌群失调。有研究[11]显示：HIV感染患者乳酸菌、真细菌、粪球菌和布劳特氏菌数量降低，而埃希氏杆菌、弯曲杆菌、假单胞菌和不动杆菌数量升高。因此，我们分析观察组中腹泻发生率较高的原因可能为HIV/AIDS患者本身即存在肠道黏膜损伤、免疫功能受损、菌群失调，化疗药物可能会进一步加重上述肠道改变，导致肠道黏膜更易受损、免疫功能进一步下降、肠道机会性感染风险增加。口腔黏膜炎为该化疗方案中相对较少见的不良反应，主要表现为口腔黏膜糜烂、溃疡等，常合并感染，严重影响患者生活质量。本研究中观察组患者口腔黏膜炎的发生率明显高于对照组。分析其原因可能是：HIV感染后，机体免疫功能低下，口腔上皮组织的通透性增大, 易受细菌、真菌、病毒等的感染。有相关文献[12-13]报道，70%～90% HIV/AIDS患者均可在疾病发生的不同阶段发生口腔病变，最常见的为口腔溃疡。

综上所述，针对合并HIV感染的晚期非小细胞肺癌患者，多西他赛联合顺铂是一个可选的化疗方案，近期疗效与未合并HIV感染的晚期非小细胞肺癌患者相当，但白细胞减少、血小板减少、口腔黏膜炎、腹泻等不良反应相对较重，化疗时需根据患者具体情况选择治疗方案，必要时可采取一定的预防措施。另外，HAART药物与抗肿瘤药物之间可能产生药物毒性叠加效应或药效降低效应，因此化疗时应充分考虑两者间的相互作用，建议肿瘤专家和HIV专家联合制定出更合适的抗肿瘤及HAART方案,以最大限度增加疗效和降低不良反应。