不同孕激素治疗对先兆早产患者外周血炎症因子水平、妊娠和新生儿结局的影响研究Δ

余幼辉，马芝萍，朱少群

(东莞东华医院产科，广东 东莞 523000)

先兆早产是指规律或不规律宫缩，并可伴宫颈管进行性缩短，是造成早产和新生儿免疫功能差，进而导致不良妊娠结局的重要原因[1]。目前，临床主要采取抑制宫缩、控制感染及促胎肺成熟等措施进行治疗。近年来，孕激素干预治疗作为先兆早产的治疗方法逐渐在临床应用，但其效果不一，临床对此也未形成统一认识[2-3]。而对于孕激素口服制剂是否有效，尚需要更多的临床研究证据。与阴道用黄体酮相比，地屈孕酮作为口服孕激素制剂具有方便、便宜等优点，患者的接受度更高。本研究探讨了黄体酮阴道凝胶、地屈孕酮片对先兆早产患者外周血炎症因子水平、妊娠和新生儿结局的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2018年4月至2019年4月在东莞东华医院产科住院的先兆早产患者120例。纳入标准：(1)均符合《妇产科学》有关先兆早产的诊断标准[4]，有规律或者不规律宫缩，伴或不伴有阴道流血；(2)阴道超声检查宫颈长度<25 mm，或宫颈内口漏斗形成伴有宫颈缩短；(3)单胎妊娠；(4)妊娠周期28～33周；(5)年龄20～40岁；(6)经医院伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书。排除标准：(1)胎膜早破者；(2)甲状腺功能异常者；(3)胎盘异常(胎盘早剥、前置胎盘等)者；(4)先天子宫畸形者；(5)羊水过少者；(6)凝血功能障碍者；(7)阴道炎症者；(8)心电图异常者。根据治疗方案不同分为黄体酮组(40例)、地屈孕酮组(40例)及对照组(40例)。三组患者基线资料的均衡性较高，具有可比性，见表1。

表1 三组患者基线资料比较Tab 1 Comparison of baseline data among three groups

1.2 方法

所有患者入院后均卧床休息，完善阴道分泌物检查及外周血炎症因子检查，并行产科护理指导，促胎肺成熟[肌内注射地塞米松磷酸钠注射液(规格：1 ml∶1 mg)1次6 mg，每12 h给药1次，连续治疗2 d]；均给予盐酸利托君注射液(规格：5 ml∶50 mg)100 mg加入5%葡萄糖液500 ml，静脉滴注，5滴/min为起始滴数，后面根据观察宫缩情况，10 min调整1次滴数，每次增加5滴，最大量为35滴/min，维持静脉滴注至宫缩抑制后48 h或保胎失败。在此基础上，黄体酮组患者加用黄体酮阴道缓释凝胶[规格：8%(90 mg)/支]阴道给药，1次90 mg，1日1次，至宫缩缓解后48 h或保胎失败；地屈孕酮组患者加用地屈孕酮片(规格：10 mg)，1次10 mg，口服，每8 h给药1次，至宫缩缓解后48 h或保胎失败。

1.3 观察指标

分别在治疗前和治疗后采集所有患者静脉血3～5 ml，送中山大学达安基因公司检测炎症因子水平[C反应蛋白(CRP)、白细胞介素6(IL-6)及白细胞介素8(IL-8)]。记录宫缩抑制时盐酸利托君总用量、分娩妊娠周期、产后24 h阴道流血量、新生儿体重、新生儿Apgar评分和脐动脉血气分析pH，记录患者的Creasy评分[5-6]。新生儿Apgar评分包括皮肤颜色、心搏速率、呼吸、肌张力及反射，每项0～2分，总分0～10分。记录三组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 三组患者治疗前后外周血炎症因子水平比较

三组患者治疗前血清CRP、IL-6及IL-8水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，黄体酮组、地屈孕酮组患者CRP、IL-6及IL-8水平明显低于同组治疗前和对照组治疗后，差异均有统计学意义(P<0.05)；而治疗后黄体酮组与地屈孕酮组患者CRP、IL-6及IL-8水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 三组患者治疗前后外周血炎症因子水平比较Tab 2 Comparison of levels of peripheral inflammatory cytokines among three groups before and after treatment

2.2 三组患者妊娠结局比较

三组患者分娩方式比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；黄体酮组、地屈孕酮组患者的妊娠结局均明显优于对照组，分娩妊娠周期较对照组明显延长，差异均有统计学意义(P<0.05)；而黄体酮组与地屈孕酮组患者分娩妊娠周期、妊娠结局的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 三组患者妊娠结局比较Tab 3 Comparison of pregnancy outcomes among three groups

2.3 三组新生儿结局比较

三组新生儿平均出生体重比较：黄体酮组、地屈孕酮组明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。三组新生儿脐动脉血气分析pH、新生儿Apgar评分比较：地屈孕酮组明显高于黄体酮组和对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。三组新生儿窒息率比较：黄体酮组、地屈孕酮组明显明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。三组新生儿多重感染率的差异无统计学意义(P>0.05)。而黄体酮组与地屈孕酮组在新生儿出生体重、脐动脉pH、新生儿窒息率、多重感染率和新生儿Apgar评分方面的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 三组新生儿结局比较Tab 4 Comparison of neonatal outcomes among three groups

2.4 三组患者不良反应发生情况比较

黄体酮组、地屈孕酮组患者盐酸利托君不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；而黄体酮组与地屈孕酮组患者的差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 三组患者不良反应发生情况比较[例(%)]Tab 5 Tab 5 Comparison of adverse drug reactions among three groups [cases(%)]

3 讨论

早产的发生源于分娩的提前发动，也就是子宫组织由静止期向激活期的提前转化。自发性早产的发病机制与分娩发动机制、遗传机制、内分泌调节机制及免疫机制有关。随着妊娠周期的增加，胎儿逐渐成熟，胎儿丘脑-垂体-肾上腺轴的功能逐渐脱离母体控制，在促肾上腺皮质激素的作用下，胎儿肾上腺分泌的皮质醇和脱氢表雄酮增加，并增加雌激素的生成，从而激活蜕膜产生白细胞介素1、IL-6、IL-8、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、肿瘤坏死因子α、转化生长因子β及表皮细胞生长因子等大量细胞因子，并加强前列腺素的合成和分泌，刺激子宫颈成熟和子宫收缩[6]，促使分娩发动。分娩前子宫肌及蜕膜组织因上述多种炎症细胞因子表达的增加，从而加强了前列腺素的作用而诱发分娩。其中IL-8、GCSF在促进宫颈成熟中起重要作用[7]。

孕激素具有多种免疫调节功能，还可抑制花生四烯酸的释放，维持子宫松弛[8]。孕激素可显著降低子宫螺旋动脉的搏动指数和阻力指数，从而促进子宫胎盘循环。黄体酮属天然类固醇激素，在蜕膜组织发育过程中发挥重要作用[9]。本研究采用黄体酮阴道凝胶，自阴道给药，较口服给药有助于提高药效吸收率。黄楠等[10]的研究结果显示，黄体酮阴道凝胶联合硫酸镁治疗有助于预防低体重儿，降低早产率，与本研究结果一致。地屈孕酮结构与黄体酮相近，且生物利用度高[11]。地屈孕酮起效快，保胎成功率高。此外，与其他激素药物相比，地屈孕酮的孕激素效价高，还有助于改善子宫内膜容受性，进而抑制子宫收缩，延长妊娠周期[12]。本研究发现，黄体酮组和地屈孕酮组患者的妊娠结局较均对照组显著改善，妊娠周期均较对照组明显延长，且新生儿窒息发生率均低于对照组，新生儿平均出生体重和新生儿脐动脉pH均明显高于对照组，说明孕激素协同治疗有助于改善新生儿预后；而黄体酮组与地屈孕酮组间比较的差异无统计学意义，提示地屈孕酮与黄体酮阴道凝胶在先兆早产中的作用相近。Dodd等[13]的一项研究共纳入36项随机对照研究(8 523例妊娠期妇女和12 515例胎儿)，结果显示，无论对于既往有自发性早产史的患者还是妊娠期发现宫颈缩短的患者，使用孕激素均可以有效延长妊娠周期。对于既往有自发性早产史的患者，各种孕激素给药途径(口服、经阴道及肌内注射等)效果的差异无统计学意义，而对于妊娠期发现宫颈缩短的患者，尚无法判断各种给药途径的效果差别。

近年来报道显示，感染和炎症因子的释放使羊膜和蜕膜组织前列腺素合成异常增加，进而诱发宫缩，导致早产的发生。另外，妊娠期妇女免疫失调也是早产的原因之一。IL-6参与了分娩发动和维持[14]。IL-8是一种多源细胞因子，能诱导中性粒细胞和淋巴细胞浸润，增加血管通透性；也是中性粒细胞的化学趋化因子，可以增加胶原酶的活性，在宫颈成熟及分娩发动中起作用。本研究结果显示，三组患者治疗后IL-6、IL-8水平均明显低于治疗前，且黄体酮组和地屈孕酮组明显优于对照组，这可能是孕激素强化治疗使胎儿获得更好预后的原因。本研究还发现，使用黄体酮阴道缓释凝胶和地屈孕酮片均能降低盐酸利托君的不良反应发生率，可能与协同使用孕激素时盐酸利托君的用量减少相关，这部分尚未统计，有待在后续研究中进一步拓展。

综上所述，黄体酮阴道缓释凝胶、地屈孕酮片两种孕激素分别联合盐酸利托君注射液用于先兆早产患者的治疗，能减少盐酸利托君注射液的用量和不良反应，降低患者外周血炎症因子水平，有助于改善妊娠和新生儿结局，且效果相近，而地屈孕酮片口服方便，更容易被患者接受。