口服抗血栓药物的不良反应及毒副作用研究进展

周钱留，刘元恺，张媛媛，寇俊萍

(1.中国药科大学中药学院中药药理与中医药系，江苏 南京211198；2.江苏省中药评价与转化重点实验室，江苏 南京211198)

全球血栓性疾病是导致死亡的主要原因，全世界有四分之一的人死于血栓栓塞[1-2]。据世界卫生组织《2018世界卫生统计报告》数据显示，2016年大约有1 790万人死于血栓性疾病，占所有非传染性疾病(NCDs)的44%，严重威胁人类健康和生存质量[3]。临床上常用口服抗血栓药物来防治血栓性疾病,主要包括抗血小板药和抗凝药物，抗血小板药物通过阻止血小板活化和聚集来抑制血凝块形成，而抗凝药则主要抑制凝血级联和血纤蛋白的形成[4]。口服抗血栓药物的应用,减缓了患者血栓事件的发生，但是颅内出血、胃肠道出血、出血性转化及肝肾损伤等各种不良反应仍然是目前尚未完全解决的瓶颈问题。本文重点综述了近5年口服抗血栓药物不良反应的临床研究和病理机制相关研究进展，以期为抗血栓药物的合理用药和新药研发提供一定线索和参考依据。

1 口服抗凝药物不良反应/毒副作用

1.1 传统口服抗凝药物 华法林作为传统的维生素K拮抗剂(VKA)，抗血栓效果显著、价格便宜，几十年来一直是静脉血栓栓塞(VTE)抗凝治疗的一线药物，但因许多药物-药物和药物-食品相互作用的影响以及常见的遗传多态性影响其药动学和药效学性质,华法林治疗时需要对其国际标准化比率(INR)进行持续监控。并且，使用过程中会导致严重出血和临床相关的非严重出血(CRNM)风险增加[5]。在对17 878例华法林治疗的静脉血栓患者进行152 d随访后发现，华法林引起出血的发生率为2.3%，CRNM出血为9.4%，复发性VTE为2.9%[6]。另一项纳入47个研究，25 245名参与者的汇总分析显示，华法林与脑微出血(CMB)的患病率升高相关(OR=1.64，95%CI=1.23～2.18)，而CMB有发展为脑出血的风险[7]。华法林比非抗血栓药物的使用者ICH后90 d内的死亡率要高(HR=1.19；95%CI=1.09～1.31)，同时观察到华法林使用者出血性中风和蛛网膜下腔出血的风险均升高[8]。除了出血不良反应之外，白细胞破裂性血管炎是华法林的一个非常罕见的副作用，这种病例已经增加到16例[9-10]。

实验研究表明，口服30 d华法林(0.35 mg·L-1，3.5 mg·L-1)后导致大鼠肠道匀浆中髓过氧化物酶(MPO)活性、丙二醛(MDA)含量、超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)活性以及促炎细胞因子干扰素-γ和白介素17浓度升高，产生严重的肠道毒性[11]。将C57BL6J小鼠或12/15-LOX基因敲除小鼠进行短暂的大脑中动脉闭塞，并进行3 h的严重缺血(模型A)；或2 h局部缺血和tPA输注(模型B)，结果显示在两种模型中，饮用水中添加华法林治疗均导致INR值重复增加和显著的出血性转化(HT)[12]。喂食西式饮食(WTD)的ApoE-/-小鼠被随机分配接受华法林或对照组治疗8周，分析显示，与单独使用WTD相比，用华法林治疗的小鼠的瓣膜钙化明显增加(P=0.025)，表明华法林可诱导动脉粥样硬化小鼠钙化瓣膜变性[13]。

1.2 新型口服抗凝药物不良反应

1.2.1 Xa因子抑制剂 已获得FDA批准的临床口服Xa因子抑制剂：利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班及贝曲沙班为新型的直接口服抗凝剂(DOACs)。利伐沙班用于预防择期髋或膝关节置换术后的静脉血栓形成，以及降低卒中和全身性栓塞的风险。阿哌沙班用于降低房颤中风和其他血栓栓塞事件，依度沙班用于降低中风的风险以及治疗深静脉血栓形成和肺栓塞，贝曲沙班用于预防急性发病但未行手术患者的静脉血栓栓塞和肺栓塞。与华法林相比，它们具有相似或更优的抗凝作用，较少的药物-药物相互作用，并且不需要监测INR和多次剂量调整。

两项随机、双盲、Ⅲ期试验研究结果汇总显示，相比与阿司匹林 (100 mg·kg-1)，使用利伐沙班(20 mg)或预防剂量(10 mg)的复发事件风险显著低于阿司匹林，利伐沙班(15～20 mg·d-1)诱导颅内出血的风险增加(OR=3.31，95% CI=1.42～7.72)[14-15]。从FAERS和JADER数据库中鉴定并分析了2004年至2016年之间的出血反应报告，并使用多元Logistic回归方法计算了调整后的报告比值比(ROR)。发现在FAERS数据库中，阿哌沙班和利伐沙班对胃肠道出血的调整后ROR分别为6.79(5.84～7.91)、19.58(18.85～20.34)；在JADER数据库中，阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班对胃肠道出血的调整后ROR为11.80(9.50～14.64)、11.03 (9.18～13.26)、10.17(6.95～14.88)[16]。在2010年10月至2015年9月期间，华法林的主要不良反应事件共有18 231份报告，出血相关事件占3.6%，利伐沙班的不良反应报告是2 095份，出血不良反应占4.4%(ROR=18.86，95%CI=15.31～23.23)[17]。对13 130例患者进行了分析，使用Cox比例风险模型来估计总胃肠道出血的发生率。与利伐沙班(HR=0.39，95%CI=0.25～0.61)相比，阿哌沙班在老年人中与胃肠道出血相关的风险较低[18]。643例接受了30 mg依度沙班的患者和1 642例接受60 mg依度沙班患者，在随访期间，观察到41例血栓栓塞事件和89例出血事件。30 mg依度沙班治疗后出血的发生率为1.74/100人/年，60 mg依度沙班出血发生率为1.69[19]。通过序列对称性分析评估Xa因子抑制剂起始与4种非出血性不良事件发作之间的潜在关联，在药物治疗之后3个月，急性肾衰竭、肾小球疾病和急性肝损伤的住院治疗的发生率更高，利伐沙班和阿哌沙班对于急性肾衰竭分别为2.46(1.94～3.17)、1.90(1.30～2.87)；对于急性肝损伤分别为2.71(1.64～5.26)、4.38(1.80～41.76)[20]。住院治疗的急性内科疾病患者被随机分配接受皮下依诺肝素(40 mg·d-1)(10±4)d，口服贝曲沙班安慰剂35～42 d，或皮下依诺肝素安慰剂(10±4)d，口服贝曲沙班(80 mg·d-1)持续35～42 d。结果贝曲沙班组发生大出血的比例为0.7%，依诺肝素组大出血比例为0.6%(RR=1.19，95%CI =0.67～2.12；P=0.55)[21]。

实验研究表明，对自发性高血压大鼠进行270 min的短暂脑中动脉阻塞，诱导缺血后180 min通过胃管给予10 mg·kg-1或20 mg·kg-1的利伐沙班或者安慰剂治疗，结果显示20 mg·kg-1利伐沙班治疗后HT量增加(安慰剂、20 mg利伐沙班分别为(26.5±5.4)和(41.4±12.6)μL·kg-1，P<0.05)[22]。在通过外科手术诱发的急性出血的新西兰白兔模型中，与载体对照组相比，用依度沙班(依度沙班+逆转剂载体)抗凝的兔子平均失血增加约2.4倍(22.2±8.9 vs.9.3±3.0 g；P=0.000 3)；中位数失血量增加了约2.3倍[23]。

1.2.2 直接凝血酶抑制剂 达比加群酯是凝血酶的直接抑制剂，它是一种前体药物，在体内转化为达比加群发挥作用。与VKA相比，达比加群酯在预防非瓣膜性心房颤动患者缺血性卒中和治疗静脉血栓栓塞患者方面具有良好的效果。但是，与其他抗凝药物一样，达比加群仍存在胃肠道出血的风险，在极少数情况下可导致血流动力学不稳定，并导致高发病率和死亡率[24]。一项多中心前瞻性单队列研究分析，在接受达比加群治疗的18岁以上的301名患者中，有137名(45.5%)出现胃肠道出血，98名(32.6%)发生了颅内出血事件[25]。在这137例患者中，下消化道出血43例(31.4%)，上消化道出血48例(35.0%)，4例(2.9%)同时出现上、下消化道出血，42例(30.7%)的出血部位未明确[26]。21项涉及114 073例口服抗凝药物的汇总分析，口服抗凝剂的患者出现肉眼可见血尿的总概率为26.7%。在患有血尿的患者中，达比加群治疗出现血尿的比例为37%(37/19)，达比加群与华法林的主要血尿比值为198(95%CI=76.3～515.8)[27]。比较非瓣膜性房颤(NVAF)患者与达比加群和华法林出血相关的入院率和30 d再入院率，结果在出院后连续服用其初始抗凝剂的5 160名患者中，使用达比加群比华法林的因出血再次住院30 d的风险高(调整后的危险比为2.87；95%CI=1.10～7.430)[28]。

抗凝过程中的出血是很常见的不良事件，口服抗血栓药物的不良反应主要表现为胃肠出血、颅内出血、出血性中风、急性肝肾损伤、罕见的白细胞破裂性血管炎和血尿等。在临床实践中，由于适应证(房颤，静脉血栓栓塞和其他内科疾病)，患者特征(年龄，性别和并发症)，治疗质量(如治疗时间)的不同，出血程度存在差异。同时，动物模型研究也发现了口服抗凝药物的肠道毒性及出血性转化增加等毒副作用，应加强其在临床治疗中的相关监测。

2 口服抗血小板药物不良反应/毒副作用

2.1 环氧合酶1(COX1)抑制剂 阿司匹林是COX1的不可逆抑制剂，抑制血栓素A2(TXA2)的产生，从而阻断TXA2诱导的血小板聚集，具有强大的抑制血小板活化和聚集的作用。阿司匹林是急性缺血性事件和长期二级预防动脉粥样硬化疾病患者的一线抗血小板治疗药物[29]。另外，最近的研究表明，阿司匹林对VTE的一级和二级预防有效[30]。

尽管阿司匹林已问世一个多世纪，它的优势和风险评估仍然是个重大问题，并且一级预防血栓性疾病的不当使用很常见[31]。临床研究进一步评估了阿司匹林在心血管疾病一级预防中的功效和安全性，指出使用阿司匹林可使严重血管事件(心肌梗死，中风，短暂性脑缺血发作或血管生成性死亡)的发生率降低22%，但使大出血的风险增加29%[32]。在一项挪威的全国性研究中，阿司匹林与出血性中风的风险增加相关[8]。胃肠道出血(GIH)是很多抗血小板药物的常见临床不良反应[33]。一项在7个国家/地区进行的随机双盲安慰剂对照，多中心研究招募了12 546名患者，并在501个研究地点随机接受阿司匹林或安慰剂治疗，阿司匹林组的GIH事件发生了61例(0.97%)，而安慰剂组的发生率为29例(0.46%)(HR=2.11；95%CI=1.36～3.28；HR 2/10，P=0.000 7)[34]。因此，对于服用阿司匹林作为二级预防措施的患者，目前的建议是：对于出血风险较高的手术，例如神经外科手术，应根据法国围手术期止血工作组与法国麻醉和重症监护医学会指南合作，在术前5 d应停用阿司匹林[35]。而国内考虑到血栓事件的发生，对于有血栓栓塞中危或高危风险患者的其他手术，则不建议停用阿司匹林。

在实验研究中，大剂量阿司匹林 (600 mg·kg-1，4 d)可诱导雌性Wistar白化病大鼠急性肝肾损伤，并导致肝脏和肾脏的氧化应激水平增加。肝脏和肾脏中的脂质过氧化水平(TBARS)分别显著增加了108%和55%。另一方面，肝脏和肾脏中的SOD活性分别降低了78%、53%，CAT活性降低了53%、78%，谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)降低了78%、51%[36]。SD大鼠灌胃阿司匹林(0.55 mmol·kg-1，3 d)，结果相对于对照组，阿司匹林治疗组大鼠胃组织MPO、MDA、亚硝酸盐和硝酸盐(NOx)、黄嘌呤氧化还原酶(XOR)酶活性以及细胞色素C的释放显著增加，导致严重的胃黏膜损伤，且促炎介质水平升高了约2倍[37]。

2.2 P2Y12抑制剂 P2Y12是一种G蛋白偶联受体，与二磷酸腺苷(ADP)结合，从而激活细胞内信号和GPIIb/IIIa受体的构象变化，增强血小板聚集作用。多年来，氯吡格雷一直是首选的治疗动脉血栓的P2Y12抑制剂。目前氯吡格雷是可选择经皮冠状动脉介入治疗(PCI)或外周血管成形术加支架植入术后最先进的双重抗血小板治疗(DAPT)方案。一项纳入280例患者的研究表明，81名受试者(28.5%)对氯吡格雷耐药[38]。许多血液透析患者必须使用抗血栓药物，一项临床研究对2004年11月到2017年12月期间所有血液透析患者进行了调查，在222名患者中的130名患者服用抗血栓药物。结果发现服用抗血栓药患者出血事件的发生率高于对照组患者(P<0.01)，阿司匹林、氯吡格雷每10 000 d出现出血事件的频率分别为7.37、5.95[39]。第三代噻诺吡啶类药物普拉格雷比氯吡格雷具有更好的生物利用度和更强的抗血小板作用。从ACHILLES注册中心以及对急性冠脉综合征出院患者的观察发现，与普拉格雷相比，接受氯吡格雷治疗的患者的心血管疾病死亡率，重大心血管不良事件和全因死亡率均增高(P<0.001)[40]。回顾性分析1 031例PCI患者数据发现，普拉格雷组和氯吡格雷组分别有34.5%和28.6%的患者产生不良反应事件。普拉格雷组的不良事件发生率明显高于氯吡格雷组，主要不良反应为全因出血事件[41]。

核苷-核苷酸拮抗剂替卡格雷不需要细胞色素P450介导的生物转化，以可逆地与P2Y12受体结合，抑制ADP诱导的血小板聚集。对于急诊PCI的急性ST段抬高型心肌梗死(MI)患者，替卡格雷显著改善了心肌梗死血流并具有比氯吡格雷更强的抗血小板作用[42]。将总共2 275例在韩国经皮急性冠状动脉介入治疗后被确诊为多支冠状动脉疾病的急性心肌梗死患者分为替卡格雷组(n=837)和氯吡格雷组(n=1 438)，分析发现在替卡格雷组中，患者出血的风险较高(8.6% vs.11.9%；HR:0.68；95%CI：0.50～0.94；P=0.018)[43]。并且，在PEGASUS-TIMI 54中研究替卡格雷与安慰剂的疗效和安全性后发现，替卡格雷会增加急性心肌梗死大出血的风险，但不会增加颅内出血(ICH)或致命性出血的风险[44]。一项回顾性研究表明，与每天75 mg氯吡格雷相比，接受替卡格雷治疗的急性冠脉综合征接受PCI的患者的支架内血栓形成率降低，总体出血没有增加，但增加了轻微出血[45]。除了主要的出血不良反应外，有报道一名患者在开始替卡格雷治疗后3 d出现了中性粒细胞内分泌腺炎[46]。

实验研究表明，应用大鼠原代肝细胞评估氯吡格雷的肝毒性，发现高浓度(100 μmol·L-1和300 μmol·L-1)的氯吡格雷显示出细胞毒性；将氯吡格雷(300 mg·kg-1)与L-丁硫氨酸-S，R-亚磺酰亚胺(BSO)联合给药7 d后可增强氯吡格雷诱导的肝损伤，表现为血浆谷丙转氨酶(ALT)，谷草转氨酶(AST)和总胆红素(TBIL)水平明显升高，组织病理学显示明显肝损伤[47]。口服替卡格雷(10、20 mg·kg-1，7 d)，可通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)和表皮生长因子(EGF)的表达水平，以及抑制细胞外信号调节激酶l/2(ERK1/2)，P38和核转录因子-κB(NF-κB)P65的磷酸化激活，延缓大鼠胃溃疡的愈合[48]。

2.3 蛋白酶激活受体1(PAR-1)拮抗剂 PAR-1是凝血酶在人血小板上的主要结合位点，可使血小板产生强而持久的活化作用。沃拉帕沙是一种竞争性的PAR-1拮抗剂，可用于有MI史或有症状的外周动脉疾病患者缺血性事件的继发性预防，是作为标准的抗血小板治疗的首选用药。最近的一项研究分析了沃拉帕沙在6 136例外周动脉疾病(PAD)患者中的作用，结果显示沃拉帕沙增加了严重出血风险(HR=1.39，95%CI=1.12～1.71；P=0.003)[49]。TRACER是沃拉帕沙与安慰剂在急性冠脉综合征患者中进行的一项试验，研究表明在12 944名患者中，接受沃拉帕沙治疗的6 473例患者中有96例(1.5%)发生了卒中，且沃拉帕沙组的患者出血性中风增加(0.45% vs.0.14%；HR=2.74；95%CI=1.22～6.15)[50]。

2.4 磷酸二酯酶(PDE)抑制剂 双嘧达莫是一种PDE-5抑制剂，以可逆性地抑制PDE活性，提高血小板中环磷酸腺苷(cAMP)浓度，从而抑制血小板聚集。双嘧达莫与阿司匹林或氯吡格雷联合作为缺血性中风或短暂性脑缺血发作(TIA)后长期二级预防的治疗方案。一项国际性、多中心、随机、开放、双终点试验，比较阿司匹林、氯吡格雷和双嘧达莫与单独使用氯吡格雷或阿司匹林和双嘧达莫治疗缺血性卒中或TIA患者的安全性和有效性，结果随机选择的1 556名患者在三联抗血小板治疗组中，大出血增加(包括致命出血)(cOR=2.54，95%CI=2.05～3.16；P<0.000 1)[51]。一项全国性的病例对照研究分析了DAPT(阿司匹林和氯吡格雷)组中4 468例患者和双嘧达莫-DAPT组中1 117例急性心肌梗死(AMI)后的脑梗死患者的数据，发现双嘧达莫-DAPT不能降低AMI患者复发性MI或中风的累积发生率。并且双嘧达莫-DAPT还增加了累积ICH发生率(log-rankP=0.002 6)[52]。西洛他唑是一种PDE-3抑制剂，可降低cAMP的降解并增加该信号分子的利用率，抑制血小板聚集以及舒张血管。西洛他唑联合氯吡格雷和阿司匹林形成三联抗血小板治疗对减少非心源性缺血性卒中或非心脏栓塞性TIA患者具有良好的治疗作用，且安全性好[53]。在一项双盲，随机，交叉设计中，30名男女健康志愿者在2 d内接受西洛他唑(200 mg·d-1)，头痛强度的评分等级为0到10。结果发现，西洛他唑在27/30的参与者中引起轻度至中度头痛(NRS范围为1～7)[54]。

口服抗血小板药物成功降低了与动脉血栓形成有关的发病率和死亡率，但是缺血性中风、全因出血事件以及少见的中性粒细胞内分泌腺炎、头痛等不良反应是其使用的主要限制。实验数据也显示了不同口服抗血小板药物的肝肾毒性和胃损伤作用，提示了其潜在不良反应的可能。

3 结语与展望

上述研究显示，目前涉及的临床口服抗血栓药物主要包括COX1抑制剂、P2Y12抑制剂、PAR1抑制剂、PDE抑制剂，VKA拮抗剂、Xa因子抑制剂以及直接凝血酶抑制剂，分别通过作用于多种不同的靶点抑制血小板聚集和凝血级联反应，以满足治疗不同病理特征条件下的患者治疗需求，同时多种药物联用方案也不断被批准用于临床治疗。但在应用这些口服抗血栓药物在治疗各种血栓性疾病的同时，会引发胃肠出血、颅内出血、出血性脑卒中、出血性转化、血尿、急性肝肾损伤、血管性炎症及头痛等不良反应，以及胃肠损伤、肝肾损伤、出血性转化、钙化瓣膜变性等实验性毒副作用(总结参见表1)，以及治疗后血栓复发的风险，限制了为血栓患者或有血栓风险的患者提供最有效治疗的能力。

表1 口服抗血栓药物的不良反应总结

表1(续)

出血史是接受抗血栓治疗的患者发生重大出血事件相关的最重要因素，严重时甚至导致死亡。正确认识出血并发症的危险及其他不良反应的因素至关重要，选择合适的抗血栓药物可有效降低出血等不良反应事件的发生率。一方面，接受长时间持续抗凝治疗的患者不仅面临“自发性”出血的风险增加，而且还面临多种可能因出血而并发的其他不良事件。例如出血性中风就是其中主要的问题，也是急诊就诊的主要原因之一。另一方面，由于INR控制不当或DOACs剂量过高导致的过度抗凝也与出血并发症发生率增加有关。口服抗血栓药物诱发出血的病人需要快速评估和治疗，即使有良好的支持性护理，及时做出逆转决定仍然需要急诊医师熟悉各种抗血栓药物的特性和一般特征。而对于抗血栓药药物诱导急性肝肾损伤、血管性炎症等其他的不良反应，用药时应加强不良反应的监测，针对性合理用药，及时停药或用替代药物治疗，以尽量减少药物不良反应的发生。另外，加快抗血栓药逆转剂的研发和开发新靶点抗血栓药物刻不容缓，以期为血栓性疾病患者提供最安全有效的治疗。