炎症性贫血的诊治进展

滕琦蓓

【摘 要】炎症性贫血（Anemia of inflammation，AI）又称慢性病性贫血（anemia of chronic disease，ACD），是住院患者中最常见的贫血类型。目前AI尚无诊断的金标准，当贫血伴有铁代谢改变（低血清铁，高血清铁蛋白）和炎症的证据，且能排除可能的失血、肾功能不全、维生素缺乏等影响，即可诊断为AI。除了治疗导致AI的基础疾病，补铁和ESA的联合治疗可以改善许多患者的贫血。随着近年来对铁稳态认识的进步，AI治疗方法也在不断更新，如通过拮抗铁调素功能和内源性铁重新分配来促红细胞生成。

【关键词】炎症性贫血;慢性病性贫血;铁代谢;铁调素;补铁;ESA

【中图分类号】R725.5 【文献标识码】B【文章编号】1002-8714（2020）09-0171-02

【Abstrct】Anemia of inflammation （AI）， also known as anemia of chronic disease （ACD）， is the most frequent anemia in hospitalized patients. The diagnosis of AI is supported by characteristic changes in iron homeostasis （ hypoferremia， and hyperferritinemia）， and should rule out other effects. In addition to treatment of the disease underlying AI， the combination of iron therapy and erythropoiesis-stimulating agents can improve anemia in many patients. In the future， emerging therapeutics that antagonize hepcidin function and redistribute endogenous iron for erythropoiesis may offer additional options.

【key words】anemia of inflammation;anemia of chronic disease;iron metabolism;hepcidin;iron supplement;ESA

炎症性贫血（Anemia of inflammation，AI），也称作慢性病性贫血（anemia of chronic disease，ACD），發生率仅次于缺铁性贫血（iron deficiency anemia，IDA），在人群中是第二常见的贫血类型，在住院患者和慢性病患者中是最常见的类型[1]。据统计，全世界高达40%的贫血（达10亿人数）可以被认为是AI或者与AI密切相关，AI可发生于恶性肿瘤、慢性感染（艾滋病、肺结核、肠炎、败血症等）、自身免疫性疾病（如风湿性疾病）、严重的急性感染、危重症、肥胖、老年、肾功能衰竭等疾病。美国国家健康与营养检查研究（NHANES 111）显示，约100万65岁以上的美国人患有AI，由于合并炎症性疾病或慢性肾脏病（chronic kidney disease， CKD），老年人贫血病例中AI所占比例约为1/3[2]。AI合并缺铁的情况也很常见，尤其在慢性肾病维持血透的患者中。

AI的发病是一个多因素参与的复杂过程，主要与免疫系统激活、铁稳态的失衡有关。全身炎症导致免疫细胞的活化和大量细胞因子的产生，如IL-1β， IL-6， IL-10， 和IFN-γ等[3]。细胞因子刺激肝细胞产生铁调素（hepcidin），促进巨噬细胞摄取铁，加剧了自由基介导的红细胞损伤和巨噬细胞对红细胞的吞噬，并通过刺激铁蛋白的生成导致铁的储存，通过抑制膜铁转运蛋白（ferroportin，FP）的转录阻碍铁的输出[4]。此外，IL-1 和TNF 会抑制肾脏上皮细胞促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）的形成，抑制其受体EpoR的表达及其介导的信号通路[5]。此外，细胞因子可以直接损伤红系祖细胞，还能通过形成自由基或诱导凋亡来抑制血红素的合成[6]。总的来说，炎症会导致机体对铁的利用受到限制，红系祖细胞的增殖受到损伤，红细胞的寿命缩短。

1 炎症性贫血的诊断

1.1临床表现：AI通常是中等程度的贫血，进展较慢，其症状易被原发疾病如慢性肿瘤、慢性感染、自身免疫性疾病的症状所掩盖。

1.2实验室检查：血红蛋白多在90～100 g/L，很少低于80 g/L，大部分为正细胞正色素性贫血，不到25%为小细胞低色素性，且平均红细胞容积（MCV）极少低于70fl[1]。网织红细胞对贫血程度的反应下降。绝对网织红细胞计数往往很低（<25，000/μL）。红细胞分布宽度（RDW）正常或增加。细胞因子（如IL-6和IFN-γ）和急性期反应物（如纤维蛋白原、血沉、C反应蛋白、铁蛋白、结合珠蛋白和Ⅷ因子）升高。血清EPO水平正常或增高。骨髓常规的特点主要为红系代偿增生不明显、铁粒幼细胞减少、细胞外铁增加。

1.3铁代谢特征：血清铁水平降低（<10.74μmol/L），血清铁蛋白水平（SF）正常或升高（>30 μg/L，一般>100μg/L），血清转铁蛋白正常或降低（<360μg/dL），转铁蛋白饱和度（TIBC）正常或降低（<20%，但一般>15%），红细胞原卟啉浓度>1.24 μmol/L，可溶性转铁蛋白受体（sTfR）水平正常（2.2-5mg/L）， 铁蛋白指数（sTfR/log ferritin）<1。

1.4诊断标准：目前尚无金标准，当贫血伴有上述铁代谢特征和炎症的证据，且能排除可能的肾功能不全、失血、维生素B12或叶酸缺乏等影响，即可诊断为AI。

诊断AI之前必须先排除缺铁性贫血。AI和IDA最有价值的鉴别指标是血清铁蛋白水平。SF水平<30μg/L 提示真正的铁缺乏，AI则是正常或增加（>100μg/L）[1]。此外，两者还在某些指标上有差异（表1）。

AI诊断的挑战在于鉴别同时存在AI和IDA的患者。铁蛋白指数（sTfR/log ferritin）是诊断AI较为有效的工具，若比值小于1，考虑为AI可能性大;若比值大于2，考虑铁缺乏;如果同时存在IDA和AI，比值也会大于2[7]。AI患者的铁调素水平通常是增加的，但在伴随缺铁的情况下会显著降低。这一机制可以追溯到铁缺乏诱导SMAD蛋白的抑制，从而减少炎症驱动的铁调素表达 [8]。但在肾功能不全时，由于铁调素的排泄受损，其水平会升高，诊断价值有限[9]。

2 炎症性贫血的治疗

AI的最佳治疗方法是治愈基础的炎症性疾病。早期合理治疗AI可明显提高患者生活质量。迄今尚无前瞻性试验确定AI的治疗强度和终点，使得其治疗缺乏充足的依据。现有的手段包括补铁、注射促红细胞生成素刺激剂（ESA）以及输血。

2.1补铁治疗：AI通过细胞因子、铁调素等联合作用造成“铁隔离”，血液中的病原体不容易利用到铁，这正是机体的一种自我保护方式。因此，在治疗贫血时，特别是肿瘤和感染的患者，必须考虑对潜在疾病的影响。

口服铁制剂（铁盐或铁聚糖类），是真正缺铁和轻度炎症的AI患者的首选治疗方法。口服铁制剂应在早晨服用一次，最低剂量为50毫克铁。频繁给药会增加铁调素的生成从而降低铁的生物利用度，抑制铁的吸收[10]。维生素C和禁食过夜可以提高铁的生物利用度，而质子泵抑制剂或一些食物（如奶制品和茶）则会降低铁的吸收。静脉补铁的指征是：口服补铁不足以纠正缺铁（如生殖道或消化道持续出血，以及严重的炎症使十二指肠铁吸收不足），或存在严重胃肠道副作用，或需要迅速补充铁储存（如手术前）。常用的静脉型铁剂有葡萄糖酸铁胺和蔗糖铁等，新型的纳米颗粒药物如羧基麦芽糖铁（iron carboxymaltose）、 异麦芽糖铁（iron isomaltoside）和纳米氧化铁（ferumoxytol）等，每次可注射1000毫克铁，目前已被引入临床实践。严重的全身性炎症患者中铁调素有较高的浓度，铁调素抑制FP的表达和活性，阻碍铁从巨噬细胞释放到循环中，可能使静脉补铁失效[11]。在这些患者中，ESA可能更为有效，因为它可以抑制铁调素并且促进造血。

2.2 ESA：多年来，重组人ESAs已成功地用于治疗AI，特别是对EPO水平小于500mU/mL的癌症或肾衰竭患者或单独补铁无效的情况下[12]。EPO可采用30，000-40，000U皮下注射一周1次的方案，或100-150U/kg皮下注射一周3次的方案，同時补充铁剂以维持转铁蛋白饱和度不低于20%及血清铁蛋白不低于100ng/mL。然而，越来越多的研究表明，对ESA治疗没有立即反应的癌症患者及透析患者，以及使用新型ESA治疗的非透析患者的死亡率更高，AI中无限制的ESA使用需要引起警惕[13， 14]。增加死亡率的具体机制尚未明确，可能包括ESAs对凝血或血管生成的影响、ESAs对表达EpoRs的癌细胞的直接增殖作用，或ESAs的免疫调节作用可能抑制抗菌功能[13， 15， 16]。尽管如此，ESA疗法仍被批准用于多种适应症，欧洲/美国/加拿大都批准了其在终末期肾病性贫血和化疗相关贫血中的应用，美国和加拿大还批准了其在手术前的应用[17]。在患者血红蛋白小于10g/dL时开始治疗，并在血红蛋白水平达到12g/dL时停止EPO治疗，可使潜在的不良副作用最小化。

2.3输血治疗：输血仅作为一种紧急治疗措施，用于生命体征不稳定的重度贫血患者及急需快速提升血红蛋白水平的患者（如紧急手术前）[18， 19]。最近的证据表明，与达到更高的目标血红蛋白水平相比，限制使用输血有着更低的死亡率，尤其是在急性出血的危重病人中[20]。

2.4新药：补充铁剂会给病原体的繁殖创造条件，而过多的输血和ESA会产生免疫调节效应，这些可能会加重感染和肿瘤的发生。通过靶向铁调素从网状内皮系统调取隔离铁的新治疗策略对纯AI患者更有意义。基于铁调素在AI的发病机制中的核心作用，治疗新策略包括以下几个方向，许多新制剂已经进入临床和临床前期试验中。

（1）抑制铁调素的产生：大多为靶向其生成的信号传导途径的抑制剂，即BMP6-HJV-SMAD途径和IL-6-STAT3途径抑制剂。前者包括肝素、可溶性hemojuvelin-Fc融合蛋白（sHJV.Fc）、Dorsomorphin、抗BMP6单克隆抗体等。BMP是诱导铁调素转录的一种共受体，能与受体排斥导向分子 RGM 结合，激活下游信号并将信息传递到细胞核，进而驱动铁调素 mRNA 转录及铁调素合成 [21]。LDN-193189是一种强效的BMP受体拮抗剂，给小鼠灌胃后证明其可抑制BMP信号并剂量依赖性地降低铁调素水平，且它为口服小分子，使用比较方便[22]。IL-6信号通过JAK2-STAT3途径刺激铁调素的产生，炎症期间更加明显。Sihuximab是一种抗IL-6抗体，可改善多中心Castleman病（MCD）患者的贫血，已被批准用于此类患者的治疗[23]。Tocilizumab是一种抗IL-6受体的单克隆抗体，可降低血浆中铁调素的水平，改善MCD及类风湿关节炎患者的贫血 [24]。Erythroferrone ，该激素是在 EPO 作用下由骨髓中的有核红细胞分泌的一种强有力的铁调素抑制剂，可以抑制肝脏中的铁调素转录，调节铁元素的供应量，使其满足红细胞的生长需求[25]。维生素D是铁调素表达的负调节因子，补充维生素D可以降低铁调素水平[26]。Pentosane polysulfate （PPS）是一种肝素类似物，通过抑制SMAD来抑制铁调素的表达，并显著重新分配全身铁，用药后2-3小时即可观察到效果，且无明显副作用[27]。

（2）中和循環中的hepcidin：如抗铁调素抗体（mAb2.7[28]）、铁调素结合蛋白（PRS-080）、铁调素结合镜像异构体（NOX-H94[29]）等，可与铁调素高亲和力地结合并阻断其生物功能。

（3）保护铁转运功能免受hepcidin的抑制：抗FP抗体LY2928057[30]，呋喃硫胺[31]等，可阻断铁调素结合FP而不影响FP的功能。

此外，还有prolyl羟化酶抑制剂，它可以稳定缺氧诱导因子，随后通过促进内源性EPO的形成和来自肠道细胞和巨噬细胞的铁释放来改善贫血[32]。这些口服药物正在治疗血液透析相关贫血的3期临床试验[33]中，它们也可能成为AI有用的治疗选择。

3 结语

随着我们对于AI的病理生理学研究的不断深入，新兴的药物不断涌现并逐步进入临床，AI的治疗策略在不断完善，针对不同基础疾病的个体化治疗是未来的趋势。然而，目前仍然缺乏关于AI的最佳治疗起点和终点的信息，并且需要更有效的手段来鉴别AI和AI合并缺铁，从而采取不同的治疗手段。此外，我们也必须关注AI背后的基础疾病，选择适合的方案，以达到最佳的生活质量。

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