减低剂量人免疫球蛋白联合重组人促血小板生成素、糖皮质激素治疗原发免疫性血小板减少症临床观察

王战芳，张芳芳，王敏芳

平顶山市第一人民医院血液科，河南 平顶山 467000

临床上，原发免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia,ITP)是一种获得性自身免疫性出血性疾病，以血小板破坏增多及生成不足为主要病理生理过程[1]，是临床中最常见的出血性疾病，约占出血性疾病总数的1/3[2]。ITP临床起病突然，以突发皮肤黏膜出血为主要表现。虽然颅内出血发生率低，但一旦出现往往导致严重后果。临床上针对血小板明显减少的ITP患者，需采取紧急治疗。人免疫球蛋白输注因疗效确切、起效快，常用于此类患者的治疗，但其价格昂贵，给患者带来沉重的经济负担。本研究通过应用减低剂量免疫球蛋白联合重组人促血小板生成素、糖皮质激素治疗ITP患者，观察其短期疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象分析我院2017年1月—2019年9月住院的新诊断ITP病例45例。其中观察组22例，男10例，女12例，年龄14岁～75岁，中位年龄41岁。对照组23例，男9例，女14例，年龄14岁～72岁，中位年龄43岁。患者出血情况：①观察组，单纯皮肤黏膜散在出血点、瘀斑者15例，皮肤黏膜出血合并尿血1例，皮肤黏膜出血合并牙龈、口腔黏膜出血1例，鼻腔出血1例，皮肤黏膜出血合并消化道出血2例，月经不止2例。患者出血评分情况：2分8例，3分5例，4分3例，5分5例，6分1例。②对照组：单纯皮肤黏膜散在出血点、瘀斑者17例，皮肤黏膜出血合并尿血2例，皮肤黏膜出血合并口腔黏膜出血2例，消化道出血1例，月经不止1例。患者出血评分情况：2分7例，3分7例，4分4例，5分4例，6分2例。2组患者在年龄及治疗前血小板计数、出血评分统计学上无明显差异。本研究经我院伦理委员会批准。诊断标准参照《血液病诊断及治疗疗效标准》第4版[3]。患者治疗前均签署糖皮质激素应用告知书，观察组患者同时签署免疫球蛋白减量应用告知书。

1.2 纳入标准①年龄大于14岁；②诊断为新发ITP，排除可引起血小板继发性减少的疾病；③未接受任何升血小板治疗；④血小板计数(platelet,PLT)＜10×109/L。

1.3 排除标准①有严重基础疾病(包括心功能不全、新发脑梗死、新发心肌梗死、慢性阻塞性肺疾病、肝硬化、活动期乙型病毒性肝炎、活动期丙型病毒性肝炎、肾功能不全等)；②妊娠或哺乳期的女性患者；③就诊时合并感染或治疗过程中合并严重感染者；④就诊时已经出现颅内出血或消化道出血致严重贫血或休克者；⑤合并凝血功能异常者；⑥HIV阳性患者；⑦有严重精神疾病者；⑧既往对人免疫球蛋白过敏反应者。

1.4 治疗方法观察组：人免疫球蛋白0.2g/(kg·d)，连用5d；重组人促血小板生成素针1.5万U/d，皮下注射，连用5d，如果PLT＞≥50×l09/L，停用；醋酸泼尼松1mg/(kg·d)，或按此标准转换剂量的地塞米松针。对照组：人免疫球蛋白0.4g/(kg·d)，连用5d，糖皮质激素用量同观察组。常规备血小板输注治疗，如治疗中PLT＞10×l09/L且无严重出血表现，则取消血小板输注。常规酚磺乙胺止血及质子泵抑制剂保护胃黏膜、补钙治疗。

1.5 实验室检查及临床观察患者常规检查肝肾功能、电解质、尿常规、粪常规、凝血功能、乙肝5项、丙肝抗体、HIV抗体、梅毒抗体、筛查结缔组织病类自身抗体、骨髓细胞学、肝脾彩超检查、胸部X线或肺CT检查；检测并记录患者治疗前、治疗第3天，第5天，第15天血小板计数。评估两组患者第3天、第5天达到PLT≥30×l09/L的百分率，第15天评估疗效。观察患者出血表现；监测患者血压、血糖；观察并记录出现的药物相关不良反应。

1.6 疗效评估疗效标准参照2016年版《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识》[4]：①完全反应(CR)：治疗后PLT≥100×l09/L且没有出血。②有效(R)：治疗后PLT≥30×l09/L并且至少比基础血小板计数增加2倍且没有出血。③无效(NR)：治疗后PLT＜30×l09/L或者血小板计数增加不到基础值的2倍或者有出血。④复发：治疗有效后，血小板计数降至30×l09/L以下或者不到基础值的2倍或者出现出血症状。治疗总反应率(%)=(CR+R)/总病例数×100%。

1.7 安全性观察观察药品不良反应的发生情况：无关、可能无关、可能有关、可能有关、肯定有关，后3者计为药品不良反应。不良反应按轻、中、重度分级。

1.8 统计学处理应用SPSS 22.0统计学软件，计数资料以率表示，两组间率的比较采取χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

(1)治疗第3天PLT≥30×l09/L：观察组5例，占观察组患者的22.7%(5/22)。对照组7例，占对照组患者的30.4%(7/23)。观察组、对照组分别有3例、2例因治疗第1天输注单采血小板1个治疗量，第3天血小板计数不计入统计。2组间差异不具有统计学意义(χ2=0.342,P=0.559＞0.05)。

(2)治疗第5天PLT≥30×l09/L：观察组20例，占观察组患者的90.9%(20/22)。对照组22例，占对照组患者的95.7%(22/23)。观察组与对照组差异无统计学意义(χ2=0.407,P=0.524＞0.05)。

(3)第15天评估患者CR率：观察组72.7%(16/22)。对照组78.3%(18/23)。观察组与对照组在CR率上的差异无统计学意义(χ2=0.186,P=0.666＞0.05)。

(4)第15天短期临床疗效评价：观察组：CR 16例，R 5例，无效1例，总反应率95.5%。对照组：CR 18例，R 3例，无效2例，总反应率91.3%。观察组与对照组在总反应率上的差异无统计学意义(χ2=0.311,P=0.577＞0.05)。

(5)所有患者出血症状3d内均有减轻，消化道出血、阴道出血、泌尿系出血均在5d内停止，未出现颅内出血。

(6)不良反应：观察组1例患者输注人免疫球蛋白过程中出现皮肤瘙痒，1例出现恶心症状，对照组2例出现恶心症状，对症治疗后症状消失。有5例患者出现血压升高，3例入睡困难，经对症处理后不影响治疗进行，考虑均与糖皮质激素不良反应相关。

3 讨论

ITP主要发病机制是由于各种原因导致患者对自身抗原的免疫失耐受，出现免疫介导的血小板破坏增多和免疫介导的巨核细胞成熟障碍，血小板生成相对不足。ITP起病急，因血小板急剧减少导致临床出血表现，尤其是在PLT＜10×l09/L时，患者出现中枢出血风险增加，一旦出现则往往是致死性结局，所以对于ITP危重情况，尽快提升血小板水平至相对安全水平(PLT≥30×l09/L)是临床治疗的首要要求。针对ITP发病机制，目前治疗策略为：减少或阻止血小板破坏，促进血小板生成。血小板输注可直接升高患者体内血小板水平，达到快速止血的目的，但因患者体内血小板抗体等因素存在，血小板输注后在患者体内快速破坏、生存期极短，且社会血源紧张，输注不确定性大。糖皮质激素类药物通过与特异性受体结合，抑制B细胞分化和抗体生成，减少异常免疫对骨髓巨核细胞成熟发育的影响，从而减少血小板破坏、促进巨核细胞成熟释放血小板，是ITP一线治疗推荐。但糖皮质激素只能抑制后续抗血小板抗体的产生，并不能直接作用于已经生成的抗血小板抗体，故起效较慢。促血小板生成素与促血小板生成素受体结合，通过激活下游JAK/STAT通路，RAS/MAPK通路或PI3K/AKT通路等信号通路，刺激造血干细胞系向巨核细胞分化并发育成熟，产生并释放功能性血小板[5]。因疗效确切，在血小板减少疾病治疗中获得广泛应用。然而在ITP患者就诊初期，体内异常免疫因素未控制情况下，单纯给予促血小板生成素治疗往往难以达到预期疗效。研究显示人免疫球蛋白静脉注射，可以通过阻断巨噬细胞表面的Fc受体，中和血小板自身抗体，并抑制血小板自身抗体产生及抑制抗体与血小板的结合，而减少了单核-巨噬细胞系统对血小板的破坏，提高血小板计数[6,7]。免疫球蛋白输注因具有起效快、不良反应小的特点得到专家共识推荐。国内赵兰等研究显示，rh-TPO及人免疫球蛋白分别联合常规剂量糖皮质激素治疗成人ITP，14d总反应率分别为94.1%、89.5%，且安全性良好[8]。静脉输注免疫球蛋白常规用法是0.4g/ (kg·d)，连用5d或1g/(kg·d)，1～2d，其在儿科ITP患者应用中因患儿体重相对较轻，费用问题不突出，而在成年患者，标准疗程下花费巨大，给患者带来沉重的经济负担。本研究中免疫球蛋白用量减为0.2g/(kg·d)，应用5d，联合糖皮质激素、促血小板生成素，取得较好疗效，大部分患者在3～5d内血小板计数脱离严重出血风险(PLT≥30×l09/ L)，患者出血症状均明显减轻，无因严重出血致死、致残病例，第15天评估短期疗效总反应率95.5%。分析原因，免疫球蛋白、糖皮质激素、促血小板生成素三者联合用药，可中和已存在的血小板抗体，抑制后继血小板抗体生成，减少血小板破坏，同时促进骨髓巨核细胞成熟释放血小板，从而体现出快速提高血小板计数、缓解出血症状的作用。同时发现与常规剂量免疫球蛋白联合糖皮质激素对比，在脱离严重出血风险、15d疗效评估方面两者无显著差异(P＞0.05)，且较后者降低了费用。但鉴于本研究病例数较少，未来需要大样本、对照设计等来进一步研究。

综上所述，减低剂量免疫球蛋白联合促血小板生成素、糖皮质激素对ITP有较好短期疗效，不良反应小，费效比低，值得临床应用。