Wnt信号通路、靶向降解技术与心力衰竭治疗的新进展

康伊，张伟，孙蔚雯，王晶，张艳，逯春鹏

Wnt信号在生物体发育过程中的作用至关重要，同时也在多种病理过程中发挥了关键作用（如神经退行性变、骨质疏松和癌症）。诸多研究表明，Wnt信号在心脏重构和心力衰竭（心衰，HF）等病理过程中被显著激活。本文主要介绍Wnt信号通路及其调控机制，总结Wnt信号通路参与心肌肥大的病理过程。在此基础上，前瞻性地介绍利用降解靶向嵌合体（PROTAC）技术和溶酶体降解技术的基本原理，探讨将靶向降解技术用于调控Wnt信号转导通路的治疗心力衰竭（心衰）等心脏相关疾病的前景。

心衰是由于心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组临床综合征，是各种心脏疾病的严重和终末阶段，临床表现为呼吸困难，液体潴留，组织灌注减少，致死性心律失常或泵不足等现象[1]。其发病率高，有临床症状患者的5年存活率与恶性肿瘤相仿。据国外统计，人群中心衰患病率约1.5%～2.0%，且过去40年中，心衰导致的死亡增加了6倍。我国对35～74岁居民抽样调查中发现慢性心衰患病率为0.9%，慢性心衰患者约有400万人，已成为21世纪我国心血管病领域的突出问题[2]。

Wnt基因是从小鼠乳腺癌中克隆的一种原癌基因，是由脂质修饰的糖蛋白。目前，已在人类中分离、鉴定了19种Wnt配体。Wnt配体分为两类，即Wnt1类和Wnt5a类。Wnt1类激活Wnt经典信号通路，包括Wnt1、Wnt2、Wnt3、Wnt3a、Wnt8及 Wnt8a；Wnt5a类激活非经典信号通路，包括Wnt 4、Wnt5a、Wnt5b、Wnt6、Wnt7a和Wnt11[3]。参与Wnt信号通路的受体蛋白包括Frizzled（Fzd）受体、LRP5/6受体及下游信号分子糖原合成酶激酶3β（GSK3β）、β-catenin、散乱蛋白Disheveled（Dsh）、T细胞因子/淋巴样增强因子（Tcf/Lef）、细胞支架轴蛋白（Axin）等[4]。……