脑小血管病总负荷与记忆力下降老年患者认知功能、脑萎缩及脑灌注的相关性

王结群，吴毅泰，王星，徐晟，李任任，聂志余，李云霞（*第一作者）

随着M R I检查的临床普及，多种影像学异常改变在老年人群中被发现，如腔隙灶（lacunes，LAC）、白质高信号（white matter hyperintensities，WMH）、血管周围间隙扩大（enlarged perivascular space，ePVS）、脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）等，这些影像学异常被认为是脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）影像标志物[1]。这些标志物常常同时出现，有学者认为将这些标志物综合起来更能全面反映脑小血管病变严重程度，因此提出了CSVD总负荷的概念[2]。CSVD病变散在、多发，可以影响到多个与认知功能有关的结构，但CSVD总负荷与认知功能、脑血流量（cerebral blood flow，CBF）下降、脑萎缩发生之间的关系尚不明确，临床上亟待进一步探索。本研究纳入存在记忆力下降主诉，但既往无卒中事件发作史的患者，探讨CSVD总负荷与认知功能、CBF、脑萎缩之间的关系。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 回顾性纳入2015年12月-2017年12月连续就诊于同济大学附属同济医院神经内科门诊及记忆力减退专病门诊主诉记忆力下降的患者。

纳入标准：①有记忆力下降主诉；②年龄＞55岁；③脑血管病危险因素相关病史明确；④能配合完成神经心理评估、影像学检查；⑤研究数据齐全。

排除标准：①既往有卒中病史；②合并其他可能引起认知功能障碍的相关疾病，包括甲状腺功能异常、严重贫血、梅毒、艾滋病；③有脑肿瘤及脑外伤病史；④有精神病史者或先天精神发育迟缓；⑤既往行支架、起搏器等金属植入术无法进行MRI检查的患者；⑥颅内外动脉狭窄超过50%的患者；⑦近期服用改善认知及神经活性药物。

1.2 研究方法 收集所有患者临床资料，包括性别、年龄、教育经历等一般人口学资料，血管危险因素（高血压、糖尿病、冠心病、吸烟史及酗酒史），认知评估（MoCA评分），以及影像学资料。MoCA量表采用北京版[3]，评分范围为0～30分，其中受教育年数＜12年者，总分加1分（满分不超过30分），评估人员为一名接受过神经心理学测评培训的专职医务人员。CSVD总负荷和脑萎缩评估人员分别为一名接受过培训的神经内科医生，以上评分均为盲法评估。

吸烟：依据1984年世界卫生组织对于吸烟调查方法的定义：一生中连续或累计吸烟1年以上，每天至少1支。酗酒：每天饮白酒≥50 g或啤酒≥2瓶，每周≥5 d。

1.3 CSVD总负荷评估及分组 采用CSVD总负荷评分[4]，具体评分方法如下：①WMH，采用Fazekas评分[5]，脑室旁WMH（Fazakas 3分）或深部WMH（Fazakas≥2分）记为1分；②ePVS，≥11个ePVS记为1分；③LAC，≥1个LAC记为1分；④CMBs，≥1个CMBs记为1分。CSVD总负荷评分为0～4分，根据评分分成5组（0分、1分、2分、3分、4分）。

1.4 CBF数据的获取 收集患者CTP图像资料，采用PMA软件计算全脑血流量的灌注图，选择一个头部平均直径位置良好的CTA图像作为标准模板，并在与MRI相对应脑结构的三个层面：半卵圆中心层面（胼胝体上方的一层）、基底节层面（位于侧脑室前、后下部之间的一层）及海马层面，分别勾画感兴趣区（region of interest，ROI）。将每位患者的CTA原始图导入Mango软件，并与标准模板进行解剖对位。将ROI加载到标准化的CTP图像中。在选定的三个层面获得额叶、顶叶、颞叶、枕叶、海马的ROI，并计算这5个区域的CBF。全脑CBF为双侧半卵圆中心、侧脑室旁及基底节区CBF的平均值。测量时尽量避开静脉窦和脑室。

1.5 脑萎缩评估 采用全脑皮层萎缩量表[6]对额叶、顶叶、颞叶、枕叶、岛叶进行脑叶萎缩评分（0～3分）；采用likert量表[7]对前扣带回、运动皮层、眶额皮层、海马进行萎缩评分（0～4分）；采用后部皮层萎缩量表对后扣带回、楔前叶进行萎缩评分（0～3分）。全脑萎缩评分为以上11个区域的脑萎缩评分总分（0～37分）。本研究还将纳入额叶（0～3分）、顶叶（0～3分）、颞叶（0～3分）、枕叶（0～3分）、海马（0～4分）5个脑区的脑萎缩评分分别进行分析。

1.6 统计学方法 应用SPSS 20.0进行统计分析，符合正态分布的计量资料采用表示，两组采用t检验，多组间采用方差分析（ANOVA）进行整体组间比较；呈非正态分布的计量资料采用中位数（四分位数间距）表示，两组间采用Mann-Whitney U检验，多组间采用Kruskal-Wallis进行整体组间比较。计数资料用百分数（%）表示，采用χ2检验或Fisher精确概率法进行组间比较。分析CSVD总负荷与MoCA评分、CBF及脑萎缩之间的相关性，正态分布资料采用Pearson相关，非正态分布资料采用Spearman相关分析，所有分析均采用双侧检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料比较 共纳入200例患者，平均年龄69.16±9.44岁，男性99例（49.5%）。CSVD 0分68例（34.0%），1分62例（31.0%），2分39例（19.5%），3分25例（12.5%），4分6例（3.0%）。各组间MoCA、全脑CBF、额叶CBF、顶叶CBF、枕叶CBF及全脑、额叶、顶叶萎缩评分差异有统计学意义，其余均无统计学意义（表1）。

2.2 CSVD总负荷与认知功能、脑灌注及脑萎缩的相关性 CSVD总负荷与MoCA评分呈负相关（r=-0.202，P=0.004）；与全脑（r=-0.234，P=0.001）、额叶（r=-0.252，P＜0.001）、顶叶（r=-0.253， P＜0.001）、枕叶（r=-0.224，P=0.001）CBF呈负相关，与颞叶、海马CBF无相关性；CSVD总负荷与全脑（r=0.313，P＜0.001）、额叶（r=0.393，P＜0.001）及顶叶（r=0.237，P=0.001）的萎缩评分呈正相关，与颞叶、枕叶及海马的萎缩评分无相关性。

3 讨论

既往基于单一CSVD影像学标志物与认知相关的很多研究结论不一，有研究显示WMH、ePVS、CMBs、LAC与认知功能下降相关[8-9]，也有研究显示这些标志物与认知功能下降无关[10-12]。造成结果不同的原因可能是由于研究单一某个影像学标志物往往会忽略其他CSVD影像学标志物对大脑的损害作用及它们之间的协同作用，有研究发现LAC与WMH同时出现比单独出现对认知功能的损害更大[13]。Huijts等[2]将四种CSVD标志物综合起来，研究各影像学标志物在累计情况下对大脑功能的影响，结果发现CSVD总负荷与认知功能下降有关[13]。本研究CSVD总负荷越高，对认知的损害越大，与既往研究结果一致，提示CSVD总负荷更能反映CSVD对认知的损害作用。

目前，有学者认为脑萎缩也是CSVD的一个影像学特征，但是由于其评分方法尚没有得到广泛验证，因此大部分研究都没有将脑萎缩纳入。既往有研究发现CSVD患者容易出现多部位脑皮质萎缩，尤以额部最为明显[14]。本研究通过对CSVD总负荷与全脑及各个脑区脑萎缩评分的相关性分析，亦发现CSVD总负荷与额叶、顶叶脑萎缩之间存在相关性。但最近的一项病例对照研究发现，局部脑萎缩仅存在于有认知障碍的CSVD患者，而无认知功能障碍的CSVD与对照组没有显著差异[15]，故这种差异性提示脑萎缩与认知功能损害有关。纵向队列研究证实，散发性CSVD患者的脑萎缩速度高于对照组[16]，但两项在年纪较轻患者中的研究并未发现这种差异[17-18]，故CSVD总负荷与脑萎缩的相关性不是绝对的，可能受年龄等因素的影响。横断面的相关性分析需排除年龄等混淆因素，进一步研究和证实。

基于颅内大动脉狭窄的研究发现颅内血管狭窄与颅内低灌注明显相关[19]，而CSVD总负荷评分也在一定程度代表了CSVD血管病变的程度。Arba等[20]纳入了WMH、LAC和脑萎缩作为CSVD标志物，探索CSVD总负荷与白质灌注之间的相关性，发现CSVD总负荷与脑白质低灌注的相关性较单一影像学标志物更高，但目前CSVD总负荷与各个脑区CBF的研究仍较少。本研究发现CSVD总负荷越高，全脑CBF越低，同时本研究发现这种灌注的下降，在额叶、顶叶、枕叶更为明显，故CSVD可能更易导致皮层灌注下降，临床仍需进一步的研究与探索。

表1 基线资料比较

本研究综合了WMH、ePVS、LAC、CMBs四种CSVD影像标志物，提示CSVD总负荷能早期预估认知功能下降和CBF下降，可以作为早期认知功能和CBF下降的评定指标。但本研究也存在一定的局限性：①本研究仅采用MoCA量表评估患者认知功能，未对患者进行更详细的认知域评估，不能进一步分析CSVD患者认知域损害特征及认知损害与局部脑萎缩的相关性；②本研究采用视觉量表评估脑萎缩，不能精确体现脑萎缩的程度，可能会导致结果有一定偏差；③本研究纳入的样本量较小，CSVD总负荷3～4分的患者比例较低，可能会影响结果的准确度。下一步我们将扩大样本量，探讨CSVD总负荷对CBF下降的预测界值，从而能提前发现CSVD患者大脑的低灌注，为临床治疗策略制订提供帮助。此外，本研究提示CSVD与脑萎缩相关，但本研究纳入人群年纪偏大，其在年轻人群中是否相关有待临床进一步研究，同时需要更精准的CSVD影像标志物研究，去探索不同CSVD影像标志物与CBF、脑萎缩的相关性。

【点睛】本研究提示CSVD总负荷能早期预估认知功能下降和CBF下降，可以作为早期预测认知功能和CBF下降的一种指标。