急性前循环缺血性卒中血管内治疗术后早期脑血流自动调节功能与预后关系研究

张哲，濮月华，于蕾，2，段婉莹，米东华，刘丽萍

随着取栓装置的更新以及基于神经影像技术对治疗时间窗的拓展，近年一系列大型临床研究显示血管内治疗（endovascular therapy，EVT）能够显著改善急性缺血性卒中患者的预后[1-4]。支架取栓等EVT操作对血管内皮的损伤及其引起的血流动力学改变，也逐渐引起重视，这些脑血流动力学异常可能是导致患者预后不良的原因之一[5-6]。脑血流自动调节（cerebral autoregulation，CA）受损参与了缺血性卒中后的病理生理变化，并可能影响患者的预后。对于EVT后的患者，如果能在术后早期评价CA功能，可能有助于识别脑血流动力学异常并进而影响预后的高危患者。目前定量测定CA的方法虽然较多，但尚无公认的“金标准”。通过传递函数分析（transfer function analysis，TFA）计算相位差和增益，以及通过Spearman相关性分析计算平均血流速度指数（mean flow velocity index，Mx）是两种常用的评估CA的方法。本研究拟比较两种方法得出的血流自动调节参数与EVT患者术后预后的相关性。

1 研究对象和方法

1.1 研究对象 本研究为单中心前瞻性研究，患者来自正在进行中的前瞻性登记队列（急重症缺血性卒中血管再通治疗后监测与管理的队列研究，注册网址www.chictr.org.cn，登记号ChiCTR1900022154）。连续入组2017年6月-2020年2月就诊于首都医科大学附属北京天坛医院的患者。

本研究入组标准：①年龄≥18岁；②急性前循环缺血性卒中，符合《急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2018》推荐的EVT指征[7]，并接受EVT治疗，开通动脉为本次卒中的责任动脉；③EVT术后48 h内启动CA监测；④患者或法定监护人签署知情同意书。排除标准：①休克、严重心功能衰竭、严重室性心律失常或其他生命体征不稳定患者；②主动脉弓夹层或双侧锁骨下动脉重度狭窄，可能影响无创动脉压测量结果；③既往3个月内有卒中病史，或发病前mRS≥3分；④颞窗透声不佳。

EVT患者的术后处理，包括术后血压水平，均由临床医师根据现行指南和临床经验决定。本研究方案由首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会审查批准（KYSQ 2020-292-01）。

1.2 前循环缺血性卒中血管内治疗指征 以下3种情况均符合EVT指征：①发病6 h内、发病前mRS 0～1分、缺血性卒中由颈内动脉或大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）M1段闭塞引起、NIHSS≥6分、ASPECTS≥6分；②最后正常时间6～16 h、符合应用DWI或CTP联合临床不匹配治疗醒后卒中和晚就诊卒中患者用Trevo装置行神经介入治疗（DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo，DAWN）研究或影像评估筛选缺血性卒中患者行血管内治疗研究3（Endovascular Therapy Following Imaging Evaluation for Ischemic Stroke 3，DEFUSE 3）研究入组标准；③距最后正常时间在16～24 h、符合DAWN研究入组标准的前循环大血管闭塞患者。如果患者符合静脉rt-PA溶栓标准、无静脉溶栓禁忌，则行静脉溶栓桥接EVT治疗。

EVT治疗的方式包括动脉内rt-PA或尿激酶溶栓、使用可回收支架、抽吸装置取栓，以及局部球囊扩张和（或）支架置入术。

1.3 脑血流自动调节功能监测 患者取仰卧位，佩戴TCD（德国Compumedics DWL公司）探头头架，将2.5 MHz TCD探头固定在颞窗，设置取样深度50～65 mm，探查记录双侧MCA血流速度（flow velocity，FV）信号。使用CNAP®监护仪500型（奥地利CNSystems公司）获得无创动脉压。具体方法为：将CNAP®测压指套套在示指、中指第一指节，通过两个指套交替充气测压及设备自带算法，得到动脉压（arterial blood pressure，ABP）波形，同时每30min测量同侧肱动脉袖带压进行校正。使用Nicolet®v44型放大器（美国Natus公司）同步采集FV和ABP信号，采样率500 Hz，记录时间不短于2 h。

1.4 信号处理 人工删除带有伪迹的记录片段后用Matlab2019b（美国Mathworks公司）处理FV和ABP信号。TFA参数计算方法：利用互相关函数计算FV和ABP信号之间可能出现的延迟，以修正获得同步信号，再用3阶巴特沃斯低通滤波器（截止频率0.5 Hz）防止信号混叠后，将信号降采至1 Hz，之后按照《传递函数分析动态脑血流自动调节：源于国际脑血流自动调节研究网络的白皮书》推荐的方法[8-9]，分别计算极低频（0.02～0.07 Hz）、低频（0.07～0.20 Hz）、高频（0.20～0.50 Hz）的相位差、增益和一致性，以一致性≥0.5为取样临界值。按照Hori等[10]描述的方法，计算Mx：首先将FV、ABP信号进行10 s平均滤波，降采为0.1 Hz，再计算每30对平均动脉压（mean ar terial pressure，MAP）和FV的Spearman相关系数，得到窗长为5 min的Mx，最后计算每次监测的Mx平均值。

1.5 临床指标收集 收集患者的人口学信息；BMI、入院时血压、实验室检查结果、是否进行了静脉溶栓治疗；既往病史（高血压、糖尿病、心房颤动、TIA或卒中）及吸烟和饮酒史（分别定义为至就诊时1年之内至少吸烟1次、饮酒至少1次/月）。由独立的研究员评价患者的基线（EVT术前）及术后7 d的NIHSS评分，通过面对面或电话随访获取90 d mRS评分。通过计算ΔNIHSS（术后7 d NIHSS评分-基线NIHSS评分）评价短期内临床改善情况。根据EVT术前、术后24～48 h的CTP或MRI分别测量脑梗死体积，并计算增加的梗死体积（术后24～48 h脑梗死体积-术前脑梗死体积）。术后血管再通情况用mTICI评估。

以90 d mRS 0～2分定义为预后良好，mRS≥3分为预后不良，比较预后良好与不良患者之间的人口学信息、临床指标及CA参数的差异。分析不同CA参数与基线NIHSS评分、ΔNIHSS、90 d mRS评分、术前梗死体积、梗死体积增加的相关性。

1.6 统计学方法 使用StataMP 16.0软件（美国Stata公司）进行统计分析。使用描述符合正态分布的数据，使用中位数（四分位数间距）描述偏态分布的数据；计数资料用率表示。计数资料的组间比较采用卡方检验；符合正态分布的计量资料采用t检验或Fisher精确概率法；偏态分布的计量资料使用Wilcoxon秩和检验。相关性分析采用Spearman相关方法分析。以90 d预后为因变量，以单因素分析中P＜0.1的CA指标为自变量，以性别、年龄及单因素分析中差异有统计学意义的临床变量为协变量进行多因素Logistic回归，计算CA指标的OR值和95%CI。以P＜0.05为差异有统计学意义。死体积、90 d mRS评分为负相关（r值分别为-0.282、-0.276，P值分别为0.043、0.048），极低频相位差与基线NIHSS评分、ΔNIHSS、梗死体积增加无相关性，低频、高频相位差以及各频带增益与各临床、影像指标均无相关性。

2.3 多因素分析 校正性别、年龄、基线NIHSS评分、术前梗死体积后，多因素回归分析显示CA参数中仅Mx是90 d预后良好的独立影响因素（OR 132.69，95%CI 5.71～3081.96，P=0.002）。

2 结果

2.1 基线特征 共有52例EVT术后患者完成CA监测，其中男性45例（86.54%）、年龄36～85岁（平均61.02±10.06岁），共6例患者在90 d内死亡。基线NIHSS 14（11～18）分，从EVT到启动CA监测平均用时30.27±15.07 h，去除伪迹后每段记录平均2.03±0.76 h。90 d预后良好18例，预后不良34例，与预后良好患者相比，预后不良患者的基线NIHSS评分及术前梗死体积更高，差异有统计学意义，其余临床指标差异无统计学意义（表1）；预后不良患者CA指标中的Mx较高，其余CA指标差异无统计学意义（表2）。

2.2 脑血流自动调节功能参数的相关性分析Mx与ΔNIHSS、90 d mRS评分、术前梗死体积、梗死增加体积均为正相关（r值分别为0.299、0.382、0.561、0.286，P值分别为0.031、0.005、＜0.001、0.040），与基线NIHSS评分无相关性（r=0.131，P=0.36）。TFA计算得到的CA参数中，仅极低频相位差与术前梗

3 讨论

多项大型研究已证实了EVT治疗经过筛选的急性缺血性卒中的有效性，对于此类患者预后的影响因素的探讨越来越引起人们的注意[11-13]。本研究表明，EVT术后48 h内CA受损是影响患者预后的危险因素之一。通过比较TFA和Spearman相关性分析两种方法，确定Mx与90 d功能预后存在更为显著的相关性。

根据CA定义，可将自动调节过程理解为高通滤波，即生理状态下脑阻力血管能抵消动脉压的低频振荡成分（＜0.20 Hz），而高频振荡（＞0.20 Hz）成分可以无阻碍地通过成为脑血流振荡[8-9]。TFA假设CA为线性控制系统，通过傅里叶变换，计算输入信号（动脉压）与输出信号（脑血流速度）波形增益和相位差，增益、相位差越大，提示CA功能越完整。TFA的不足之处是目前尚无公认的提示CA受损的诊断切点。Mx由计算动脉压和脑血流速度的Spearman相关性得出，存在相对公认的诊断切点，即Mx≥+0.4时CA功能受损[10]。

目前有研究提示在接受血管再通治疗的急性缺血性卒中患者中，CA功能与预后存在相关性。Chi等[14]使用TFA分析了86例缺血性卒中患者发病后3～7 d的CA功能，发现90 d预后差（mRS≥2分）的患者极低频相位差小，极低频相位差＜61°是不良预后的独立危险因素

（OR 4.90，P=0.024）。近期Tian等[16]的研究入组了62例接受EVT治疗急性缺血性卒中的患者，分别于发病后24 h、72 h、7 d使用TFA监测分析CA功能，发现发病7 d内患者双侧CA功能均受损；多因素回归分析显示24 h患侧相位差减低是影响90 d功能预后的独立危险因素（校正OR 0.889，P=0.009）。本研究未发现接受EVT治疗的缺血性卒中患者90 d预后良好与预后不良患者的极低频相位差存在统计学差异，仅发现极低频相位差与术前梗死体积、90 d mRS评分存在相关性，未能证实相位差减低是90 d预后不佳的独立危险因素。我们推测引起这种差异的原因可能为：①本研究中预后良好组的极低频相位差（中位数38.35°）也明显低于61°，提示动脉内操作使CA受损更严重，TFA可能不适用于提示此类患者预后；②本研究CA监测时间相对更长（2 h以上），在此期间患者自发血压波动等因素可能引起TFA参数发生较大的动态变化，干扰了TFA参数对预后的判断；③本研究在EVT术后48 h监测CA，与Tian等[16]的研究存在监测时间点的差异。

表1 基线特征组间比较

表2 脑血流自动调节参数组间比较

本研究的相关性分析表明，Mx与基线N IHS S评分无相关性，但是M x数值越大提示CA受损越重，与术后短期内症状加重、梗死体积增加、远期预后不佳呈正相关。Reinhard等[15]使用Mx和相位差评价16例MCA闭塞且接受静脉rt-PA溶栓患者的CA功能，发现预后差（90 d mRS≥3分）的患者溶栓后5 d内患侧Mx增加、相位差减低，而预后良好的患者两侧Mx、相位差无显著差异。

过高或过低的血压均可引起患者CA功能进一步恶化，意味着血压波动可引起CA参数变化，所以除了预测EVT术后患者的临床预后的作用，术后早期进行长程CA监测还可能有助于指导术后血压管理。Petersen等[17]入组90例EVT术后患者，使用基于近红外光谱仪的CA参数TOx（计算方法类似Mx）评价即刻MAP是否在CA范围之内，发现MAP高于CA上限的时间百分比与90 d预后不良（mRS≥3分）相关（每升高10%：OR 1.84，P=0.002）。本研究发现长程CA监测条件下，Mx与临床、影像结局变量存在相关性，未来可进一步利用Mx明确术后合适的血压范围。

本研究存在一些不足之处。首先，本研究中的CA评估方法均无法用于颞窗透声不佳的患者，据文献报道，老年、女性是颞窗透声不佳的相关因素[18]，本研究采用的方法对于这类人群应用受限，可能造成结果偏倚。其次，本研究男性患者多于女性，除了女性更易颞窗透声不佳的原因，也可能与我国男性卒中发病率更高有关[19]。再次，本研究未探讨EVT术后CA功能随时间的演变。此外，测量脑梗死体积的方法不同、术中是否全身麻醉、术后高度个体化的血压管理、术后责任动脉残余狭窄程度，均有可能对研究结果造成偏倚。下一步拟通过增加样本量、增加CA监测时间节点，进一步明确急性缺血性卒中EVT术后CA受损与预后之间的关系。

【点睛】本研究对急性前循环缺血性卒中血管内治疗后患者的CA功能采用了不同方法的指标评价，结果显示Spearman相关性分析计算的Mx能更好地反映患者的90 d预后。