转录因子Nrf2在口腔疾病中的研究进展

杨亚鑫,胡捷宇,陈淇枫,赵伊莎,常潇蒙,翟莎菲

(西安医学院口腔医学院口腔组织病理教研室,西安 710021;*通讯作者,E-mail:zhaishafei@xiyi.edu.cn)

核转录因子-E2相关因子2(nuclear factor erythroid-2 related factor 2,Nrf2)是调节氧化应激反应的重要转录因子,在细胞抵抗各种应激中发挥着重要作用。机体受到应激可引起Nrf2与Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1(Kelch-like ECH-associated protein 1,Keap1)解离并核向转移,入核的Nrf2结合抗氧化反应元件(ARE)调节抗氧化基因的表达,如转录血红素加氧酶-1(HO-1)、超氧化物歧化酶(SOD)、醌氧化还原酶1(NQO1)等,从而对细胞起到抗氧化保护作用。近年来研究发现,Nrf2在免疫反应和炎症中发挥防御作用,且参与调节癌症的发生发展、放化疗抵抗等。本文总结了Nrf2信号通路的组成和调节,以及与口腔疾病方面的研究进展。

1 Keap1-Nrf2-ARE信号通路简介

1.1 Nrf2的结构

Nrf2起初克隆自人类白血病细胞株(K562),并被鉴定为Cap-n-collar(CNC)碱性亮氨酸拉链转录因子家族的成员。Nrf2蛋白含有一高度保守的碱性亮氨酸拉链(basic region-leucine zipper,bZIP)结构,包含7个结构域,分别命名为Neh1-Neh7[1],见图1。Neh1是结合DNA的序列。Neh3-5是反式激活结构域,负责与共激活因子的结合。Neh2、Neh6和Neh7负责调节Nrf2的稳定。Neh1区域有bZIP结构,当Nrf2转位到细胞核,bZIP与细胞核内小Maf蛋白(small Maf proteins)组装成异源二聚体,使得Nrf2获得识别、结合抗氧化反应元件(antioxidant response element, ARE)的能力,从而启动下游相关基因转录。此外,该结构域还可以与E2泛素结合酶相互作用,调节Nrf2的稳定性。Neh2是主要的调节功能域,包含了两个重要的保守区域DLG和ETGE,是Nrf2与胞浆蛋白Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1(Kelch-like ECH-associated protein-1,Keap1)发生结合的区域,使得Nrf2能够稳定存在细胞质。Neh3位于C端,可与染色质解螺旋酶DNA结合蛋白6(a chromo-ATPase/helicase DNA binding protein,CHD6)相结合,促进ARE对相关基因转录的调控作用。……