血糖变异性参数与痛性糖尿病周围神经病变的相关性

陈邢玉，董非斐

（三亚市人民医院内分泌科，海南 三亚 572000）

周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是临床常见的糖尿病慢性并发症，是糖尿病足、截肢、心血管事件的独立危险因素[1]。痛性糖尿病周围神经病变（painful diabetic peripheral neuropathy，PDPN）是DPN的常见类型，与患者睡眠质量障碍、焦虑、抑郁等密切相关[2]。血糖变异性参数是血糖控制的常用指标，临床一般认为波动性高血糖的危害比稳定性高血糖更大[3]。目前，血糖变异性参数与DPN的关系已基本明确[4-5]，但关于血糖变异性参数与PDPN远期心血管事件的研究较少。为此，本研究拟探讨血糖变异性参数对PDPN患者远期心血管事件的预测价值。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2013年3月—2015年12月三亚市人民医院初诊为单纯T2DM的患者63例（T2DM组），其中男41例、女22例，年龄49～74岁，所有患者均符合美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）和世界卫生组织（World Health Organization，WHO）发布的诊断标准，排除DPN、糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）、糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）及糖尿病血管病变患者；T2DM合并DPN患者135例，其中男94例、女41例，年龄48～73岁，DPN的诊断标准参照《中国2型糖尿病防治指南》（2017版）[6]，排除脑血管疾病患者、颅内感染患者、帕金森病患者、老年痴呆患者、肝功能不全患者、肾功能不全患者、癫痫患者、颈椎病患者、腰椎疾病患者、老年退行性疾病患者、肿瘤患者、长期大量饮酒者，及因药物、毒物等引起的神经损伤者。T2DM合并DPN患者根据患者主诉并结合神经性疼痛4（main complaint pain and combined neuropathic pain 4 scores，DN4）问卷进行评分，4分及以上判定为PDPN（58例，PDPN组），其他患者归为非痛性糖尿病周围神经病变（non-painful diabetic peripheral neuropathy，NPDPN）（77例，NPDPN组）。另选取同期三亚市人民医院体检中心各项指标检测结果均正常的体检健康者42名（正常对照组），其中男26名、女16名，年龄49～70岁。所有对象均进行血常规、尿常规、粪便常规、粪便潜血、肝功能、肾功能、肿瘤标志物检测及胸部电子计算机断层扫描（computed tomography，CT），近3个月内未出现酮症酸中毒及其他急性并发症，近1个月内未使用过抗氧化剂、维生素B12等营养神经的药物。排除标准：（1）因其他原因导致的神经性疼痛或混合型疼痛者；（2）合并其他糖尿病并发症、足部溃疡或截肢者；（3）无法完成沟通或完成问卷者；（4）合并心、肝、肺、肾等脏器的严重疾病者。本研究经三亚市人民医院伦理委员会批准，所有对象均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 一般临床资料 收集所有对象的人口统计学资料，包括年龄、性别、身高、体质量、血压、吸烟史、家族史、糖尿病病程、临床治疗方案等，同时计算体质量指数（body mass index，BMI）。

1.2.2 相关指标检测 采集所有对象就诊次日或体检当日清晨空腹静脉血。采用高效液相色谱法检测糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c），检测仪器为HLC723G全自动糖化血红蛋白分析仪（日本TOSOH公司）。空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、餐后2 h血糖（2 h postprandial blood glucose，2 h PG），试剂购自上海迈普瑞公司，检测仪器为Dimension Rx1全自动生化分析仪（美国杜邦公司）。采用ACCESS 2全自动免疫分析系统（美国贝克曼库尔特公司）及配套试剂检测空腹胰岛素（fasting insulin，FINS），计算胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR）。三酰甘油（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）检测试剂购自上海迈普瑞公司，检测仪器为ADVIA 1800全自动生化分析仪（德国西门子公司）。采用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测脑源性神经营养因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）、高迁移率族蛋白B1（high-mobility group box 1，HMGB1），试剂盒购自上海谷研生物公司，检测限不低于0.021 25 ng/mL、线性范围为0～100 ng/mL、批间变异系数（coefficient of variation，CV）＜10%，批内CV＜8%，标准曲线r=0.999 8。

1.2.3 血糖变异性参数监测 采用Free Style Optium Neo H便携式血糖仪（瑞士罗氏公司）每天于7个时间点（晨起空腹、早餐后2 h、午餐前、午餐后2 h、晚餐前、晚餐后2 h、21点）检测所有对象的末梢血血糖水平，连续监测5 d。血糖变异性参数包括日内最大血糖波动幅度（within-day largest amplitude of glycemic excursion，LAGE）（1 d内血糖最大值与最小值之间的差值）、全天血糖平均值（mean blood glucose，MBG）（1 d内血糖测定值的平均值）、全天血糖标准差（standard deviation of blood glucose，SDBG）（1 d内血糖测定值的标准差）、空腹血糖变异系数（fasting blood glucose coefficient of variation，FBG-CV）（5 d的FBG均值与5 d的FBG平均标准差的比值）。

1.2.4 神经传导速度测定 采用OISA 2000型肌电图仪（丹麦DNA TEC公司）检测所有对象的神经传导速度，重复检测3次，取均值。检测指标包括正中神经运动神经传导速度（median nerve motor nerve conduction velocity，MMCV）、腓总神经运动神经传导速度（peroneal nerve motor nerve conduction velocity，PMCV）、正中神经感觉神经传导速度（median nerve sensory nerve conduction velocity，MSCV）及腓总神经感觉神经传导速度（peroneal nerve sensory nerve conduction velocity，PSCV）。

1.2.5 随访 通过门诊随诊的方式对所有患者进行随访。密切观察患者是否出现心脑血管疾病、致残情况等，根据患者病情给予相应治疗。随访时间截止到2019年3月1日，随访中位时间为39个月。随访期间需要详细询问并记录患者血糖控制情况、心血管事件情况等。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行统计分析。呈正态分布的数据以±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，2个组之间比较采用LSD-t检验。计数资料以例或率表示，组间比较采用χ2检验。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析血糖变异性相关参数对PDPN的诊断价值。采用非条件Logistic回归分析评估PDPN的影响因素。采用Kaplan-Meier曲线及Log-rank检验分析PDPN患者心血管疾病及致残的发生风险。采用Spearman相关分析评估血糖变异性参数与BDNF、HMGB1、神经传导速度的关系。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PDPN组、NPDPN组、单纯T2DM组及正常对照组之间各项指标的比较

PDPN组、NPDPN组及单纯T2DM组BMI、糖尿病病程、FBG、2 h PG、TG、HDL-C、HbA1c、BDNF、HMGB1、MMCV、PMCV、MSCV、PSCV与正常对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05、P＜0.01）。PDPN组FBG、TG、HbA1c、BDNF、HMGB1、PSCV与NPDPN组、单纯T2DM组比较，差异有统计学意义（P＜0.05、P＜0.01）。见表1。

表1 PDPN组、NPDPN组、单纯T2DM组及正常对照组之间各项指标的比较

2.2 PDPN组、NPDPN组、单纯T2DM组及正常对照组之间血糖变异性参数比较

PDPN组、NPDPN组及单纯T2DM组LAGE、MBG、SDBG和FBG-CV与正常对照组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05、P＜0.01）。PDPN组LAGE、MBG、SDBG和FBG-CV与NPDPN组、单纯T2DM组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05、P＜0.01）。见表2。

表2 各组血糖变异性相关参数检测结果比较 ±s

表2 各组血糖变异性相关参数检测结果比较 ±s

注：与正常对照组比较，*P＜0.05、**P＜0.01；与单纯T2DM组比较，#P＜0.05、##P＜0.01；与NPDPN组比较，△P＜0.05；空白表示无此项。

组别 例 LAGE/（mmol/L） MBG/（mmol/L） SDBG/（mmol/L） FBG-CV/%正常对照组 42 3.29±1.04 2.97±0.51 0.91±0.27 17.26±3.29单纯T2DM组 63 5.71±1.40* 4.21±0.49* 1.46±0.34* 25.41±4.22*NPDPN组 77 6.87±1.38**# 4.68±0.51* 1.76±0.29**# 29.41±3.96*PDPN组 58 8.46±1.82**##△ 7.69±0.62**##△ 2.81±0.31**##△ 41.23±4.13**##△F值 11.682 9.928 10.323 15.026 P值 0.006 0.017 0.001 0.000

2.3 血糖变异性参数对PDPN的预测价值

ROC曲线分析结果显示，LAGE、MBG、SDBG、FBG-CV诊断PDPN的曲线下面积（area under curve，AUC）分别为0.748、0.727、0.785、0.837，最佳临界值分别为5.96 mmol/L、5.27 mmol/L、1.97 mmol/L、30.00%。FBG-CV诊断PDPN的效能高于LAGE、MBG、SDBG。见表3、图1。

表3 LAGE、MBG、SDBG、FBG-CV诊断PDPN的ROC曲线参数

图1 血糖变异性参数诊断PDPN的ROC曲线

2.4 血糖变异性参数与BDNF、HMGB1、神经传导速度的相关性分析

Spearman相关分析结果显示，LAGE与BDNF、PMCV均呈负相关（P＜0.05），与HMGB1呈正相关（P＜0.01）；MBG与BDNF、PMCV均呈负相关（P＜0.05）；SDBG与BDNF、MMCV 、PMCV、PSCV均呈负相关（P＜0.05），与HMGB1呈正相关（P＜0.05）；FBG-CV与BDNF、MMCV、PMCV、MSCV、PSCV均呈负相关（P＜0.05），与HMGB1呈正相关（P＜0.05）。见表4。

表4 血糖变异性参数与BDNF、HMGB1及神经传导速度的相关性

2.5 PDPN发生的危险因素分析

以一般临床资料及血糖变异性参数各项指标中有统计学意义的指标作为自变量，以PDPN为因变量，进行非条件Logistic回归分析。结果显示，LAGE、MBG、SDBG、FBG-CV是PDPN发生的危险因素。见表5。

表5 PDPN发生的非条件Logistic回归分析结果

2.6 DPN患者远期随访结果分析

135例T2DM合并DPN患者中失访11例（8.15%），其中NPDPN患者8例、PDPN患者3例。剩余124例患者中有26例（20.97%）出现心血管事件。PDPN组心血管事件累积发生率显著高于NPDPN组（Log-rankχ2=5.693，P=0.017）。以FBG-CV诊断PDPN的最佳临界值30.00%进行分组，结果显示，FBG-CV≥30.00%组心血管事件累积发生率显著高于FBG-CV＜30.00%组（Logrankχ2=6.229，P=0.013）。见图2。

图2 PDPN组心血管事件累积发生率的Kaplan-Meier曲线

3 讨论

DPN是临床上较为常见的糖尿病慢性并发症，发病机制较为复杂。有研究结果显示，有11%以上的糖尿病患者在确诊以后会出现糖尿病神经病变[7]。DPN的发生主要与血糖控制水平、血脂代谢紊乱以及糖尿病病程等密切相关，也是导致糖尿病足、心脑血管疾病发生的重要原因。PDPN是DPN较为常见的一种类型。有研究结果显示，PDPN患者的生活质量明显低于NPDPN患者，且PDPN患者致残率明显升高[8]。因此，对PDPN患者的早期诊断、有效治疗将有助于提高其生活质量，减轻社会、家庭负担。目前，PDPN的发病机制尚未被阐明。有研究结果显示，PDPN与氧化应激、炎症反应、多元醇及蛋白激酶C通路激活等有关[9-10]。目前，关于DPN患者药物治疗效果的研究较多，但对患者后续生活质量，尤其是对心脑血管疾病发生率的研究较少。本研究旨在了解血糖变异性参数对PDPN患者的诊断价值，及对远期并发症的影响，以期为临床采取更为合理、有效的治疗手段提供依据。

血糖变异性参数能够反映一段时间内高血糖与低血糖的严重程度，反映了糖尿病患者的血糖不稳定状态[11]。以往主要通过检测HbA1c了解患者近2～3个月的血糖波动情况，但有研究结果显示，HbA1c不能完全反映血糖波动情况，无法准确预测糖尿病并发症的发生、发展[12]。NUSCA等[13]的研究结果显示，血糖变异性参数是糖尿病患者全因死亡率、心血管死亡率的独立预测指标。还有研究结果显示，血糖变异性参数能够独立于血糖控制之外预测糖尿病视网膜病变的发生和发展[14]。因此，血糖变异性参数与PDPN的关系值得探讨。本研究结果显示，PDPN患者LAGE、MBG、SDBG和FBG-CV与NPDPN患者、T2DM患者及正常对照者比较，差异均有统计学意义（P＜0.05、P＜0.01），提示PDPN患者可能存在更为明显的血糖波动。PDPN患者生活质量较NPDPN患者差的原因可能与PDPN患者的血糖波动有关，具体机制有待进一步研究。非条件Logistic回归分析结果显示，LAGE、MBG、SDBG、FBG-CV是PDPN发生的危险因素（OR值分别为1.988、1.804、2.704、2.681，95%可信区间分别为1.024～7.661、1.091～5.534、1.557～9.836、1.633～9.827），进一步说明血糖变异性参数与PDPN有一定关系。Spearman相关分析结果显示，血糖变异性参数与神经功能相关指标有相关性，提示血糖波动可能参与了糖尿病患者DPN的过程。

神经传导速度一直被视为DPN诊断的“金标准”，其对于DPN的筛查有较高的敏感性和特异性，且结果稳定。糖尿病神经病变以周围神经累及最为常见，患者早期就表现出四肢疼痛、麻木，病情进一步进展后将导致运动、感觉功能缺陷、丧失。正中神经、尺神经及腓总神经是DPN最常见的受累神经。本研究结果显示，PDPN患者存在明显的神经传导速度变化，与单纯T2DM患者、正常对照者比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。表明PDPN患者存在明显的神经功能损伤。Spearman相关分析结果显示，LAGE、MBG、SDBG、FBG-CV与PMCV显著相关（P＜0.05），提示PDPN患者神经传导速度异常与血糖波动有关。

PAI等[15]的研究结果显示，当FBG-CV＞12.3%时，对DPN有一定的诊断价值；当FBGCV＞27.0%时，对DPN的诊断价值最高。本研究结果显示，当FBG-CV≥30.00%时，对于PDPN有较高的诊断价值，与文献报道[15]基本一致。但需要指出的是，本研究在进行ROC曲线分析时是以是否为PDPN（NPDPN患者包括单纯DPN患者、单纯T2DM患者及正常对照者）为自变量，而PAI等[15]的研究中未将单纯DPN患者纳入，这可能是导致结果稍有差异的主要原因，此外，还可能受到遗传因素、环境因素及检测仪器等的影响。目前，国内外对PDPN的研究多集中在诊断或治疗方案方面，对PDPN远期并发症的研究较少。本研究对124例DPN患者进行了随访，Kalplan-Meier曲线分析结果显示，PDPN组心血管事件累积发生率显著高于NPDPN组（P=0.017）。以FBG-CV诊断PDPN的最佳临界值30.00%进行分组，结果显示，FBGCV≥30.00%组心血管事件累积发生率显著高于FBG-CV＜30.00%组（P=0.013）。由此可见，血糖变异性参数可能与PDPN患者远期心血管事件的发生有关。

综上所述，血糖变异性参数可能与PDPN有关，且是PDPN患者远期发生心血管事件的独立危险因素。