急性早幼粒细胞白血病预后生存模型的建立

沈晓雅，娄引军，王文娟

（1.浙江大学医学院附属第一医院检验科，浙江 杭州 310000；2.浙江大学医学院附属第一医院血液科，浙江 杭州 310000）

急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）是一种异常早幼粒细胞恶性增生，并具有重现性细胞遗传学异常t（15；17）（q22；q12）和早幼粒细胞白血病-维甲酸受体α（promyelocytic leukemia-retinoic acid receptor α，PML-RARa）融合基因的急性髓系白血病，根据法美英分型系统（French-American-British classification system，FAB）分型标准，发现其形态学特征为M3型。APL起病急，病程凶险，出血为APL患者早期死亡的主要因素，其中以颅内出血、肺出血为主。APL最常见的并发症为弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），其次为分化综合征（differentiation syndrome，DS）和感染[1]。目前，临床应用全反式维甲酸和三氧化二砷联合诱导治疗APL，使其成为可以被治愈的肿瘤[2-3]，但是患者的早期死亡仍不可避免，在NØRGAARD等[4]的研究中，早期死亡率甚至高达18%。本研究所建立的模型以预测APL患者早期死亡为目的，当预测死亡风险较大时，提示临床应积极采取措施加以预防。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2013年7月—2017年7月浙江大学医学院附属第一医院血液科确诊的218例APL患者作为研究对象，其中男113例、女105例，年龄（43.6±15.3）岁。入选标准：所有患者均为初次诊断，APL诊断标准符合《急性早幼粒细胞白血病中国诊疗指南（2011年版）》[5]。排除标准：入院时已有严重出血现象（颅内出血或肺出血等）。剔除标准：失访或中途放弃治疗者。将确诊后30 d内死亡的18例患者作为早期死亡组，将存活的200例患者作为非早期死亡组。

1.2 仪器与试剂

XE-2100全自动血液分析仪和配套试剂（日本Sysmex公司）；HITACHI 7600全自动生化分析仪及配套试剂（日本日立公司）；CS5100全自动血凝仪及配套试剂（日本Sysmex公司）；瑞氏染料（珠海贝索生物技术有限公司）。

1.3 方法

收集所有研究对象的性别、年龄等一般资料以及患者初诊时检测结果。采用促凝管以真空采血法抽取患者空腹12 h静脉血3 mL，室温下4 000×g离心8 min后分离血清，进行生化项目检测。采用CS5100全自动血凝仪及配套试剂检测凝血指标；采用XE-2100全自动血液分析仪和配套试剂检测血常规指标。临床医师对患者进行无菌骨髓穿刺手术，抽取骨髓分别进行融合基因检测和骨髓细胞形态学检测。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0软件进行统计分析。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析单一指标预测APL预后的性能，采用GraphPad Prism 5.0统计软件处理数据；计数资料比较采用χ2检验，多因素分析采用二元Logistic回归。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者临床特征比较

APL早期死亡率为8.3%，主要原因为颅内出血及肺出血，占55.5%；其次为感染和DS，分别占27.8%和16.7%。年龄＞60岁、白细胞（white blood cell，WBC）计数＞10×109/L、纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）≤1.4 g/L、血清肌酐（serum creatinine，SCr）＞105 μmol/L、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）＞250 U/L、PML-RARa融合基因SG阳性与患者早期死亡密切相关（P＜0.05），性别、血小板（platelet，PLT）计数是否≤30×109/L、D-二聚体（D-dimer，DD）是否＞20 000 μg/L、骨髓原始+早幼粒细胞比例是否＞70%，2组间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 2个组之间临床特征比较 例

2.2 单一指标评估APL预后性能

由于性别和PML-RARa融合基因亚型是分类指标，因此未绘制ROC曲线。采用ROC曲线分别评价年龄、WBC计数、LDH、Fib、PLT计数、SCr、DD、骨髓原始+早幼粒细胞比例8项参数评估APL预后的性能，结果显示LDH的曲线下面积（area under curve，AUC）为0.704，评估APL预后的性能较好。见图1。

图1 单一指标预测APL预后ROC曲线

2.3 预后模型的建立

通过筛选将年龄、WBC计数、SCr、Fib、LDH、PML-RARa融合基因亚型这6项指标进行多因素Logistic回归分析，发现年龄[比值比（odds ratio，OR）=1.049，95%可信区间（confidence interval，CI）为1.003～1.098，P=0.038]和WBC计数（OR=1.030，95%CI为1.007～1.054，P=0.012）为影响APL预后的独立危险因素，预后生存模型为Y=0.048×年龄/岁+0.029×WBC计数/（×109/L）-0.715×Fib/（g/L）-0.001×LDH/（U/L）+0.01×SCr/（μmol/L）+0.973×（PML-RARa融合基因SG阳性为1，LG阳性为0）-5.013。采用ROC曲线评估模型，结果显示其AUC为0.797，敏感性为71.4%，特异性为92.6%，当Y＞-1.505（最佳临界值）时，提示患者死亡风险高，临床需积极预防APL患者早期死亡的发生。

3 讨论

目前，国内外关于影响APL患者预后因素的报道很多，但以影响因素建立预后生存模型的研究相对较少。SANZ等[6]建立了风险评估模型，将患者分为低危（WBC计数＜10×109/L，PLT计数＞40×109/L）、中危（WBC计数＜10×109/L，PLT计数≤40×109/L）、高危（WBC计数＞10×109/L）3个组，对临床诊断和治疗具有重要意义。预后生存模型的建立至关重要，当预测出死亡风险较大时，提示临床应积极采取措施，预防患者早期死亡的发生。

早期死亡是APL最主要的治疗失败[7]，其次是患者缓解后复发。方力维等[8]指出，患者有无复发是APL预后的独立危险因素。本研究中，APL患者复发率为2.8%，其中骨髓复发4例，分子学复发2例，患者复发后治疗失败1例。由于复发患者仅6例，因此未对其展开分析，但复发对APL预后的影响和引起复发的不良因素的研究值得被关注。

本研究多因素回归分析结果显示，WBC计数和年龄为APL预后的独立危险因素。ONO等[9]及WU等[10]表示，对于APL患者而言，初始WBC计数较高应被视为不利的预后因素。LENGFELDER等[11]指出，年龄为APL患者预后危险因素，可能与老年人脏器功能不佳，对化疗耐受差，易死于感染和出血有关。MONTESINOS等[12]指出，SCr水平异常是发生DS的独立危险因素，与本研究的结果一致。而PARK等[13]提出，PLT计数为APL预后的危险因素，但在本研究中，PLT计数对APL预后的影响却并不显著，可能是不同医院的治疗经验存在差异所致，治疗水平的提高改善了低PLT计数患者的预后。

本研究建立的可预测初诊APL患者早期生存状况的模型以初诊时患者年龄、WBC计数、Fib、LDH、SCr、PML-RARa融合基因亚型这6项指标为基础，当Y＞-1.505时，临床需积极预防早期死亡的发生。

本研究仍存在局限性：仅对患者的基本情况和实验室指标展开了研究，且存在部分患者数据缺失的情况；该模型是在统计学的基础上建立的，仍需通过临床验证，不断调整各指标的权重，以提高敏感性；本研究以单中心队列建模，仍需要多中心队列对已建立的模型进行验证。